劉 宇，夏 超，劉 媛

南京工業(yè)大學(xué)，江蘇省藥物研究所有限公司，南京 210009

普卡必利（R-93877、Resolor、Prucalopride）的化學(xué)名為4-氨基-5-氯-2,3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利時Movetis公司開發(fā)的5羥色胺受體拮抗劑，2009年10月在歐盟獲批用于治療慢性便秘。這種腸蠕動藥物是新一代選擇性、高親和力5-HT4受體激動劑的第一個化合物，它通過對腸道壁的直接作用恢復(fù)受損的腸道活動能力。普卡必利對嚴重慢性便秘患者療效恒定且安全。

1 合成路線

文獻[1]報道了2條合成普卡必利的路線：（1）以4-氨基-5-氯-2,3-二氫-N-（4-哌啶基）-7-苯并呋喃甲酰胺為起始原料，和1-溴-3-甲氧基丙烷反應(yīng)得到目標產(chǎn)物Prucalopride；（2）以4-氨基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸(8)為起始原料，和1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺反應(yīng)得到目標產(chǎn)物Prucalopride。

文獻[2-3]報道了起始原料(8)的合成（見圖1）。

圖1 起始原料(8)的文獻合成路線

本文主要參考文獻[1-3]，對合成路線作了如下改進（見圖2）：以對乙酰胺基水楊酸甲酯為起始原料，經(jīng)烴化、重排、氧化、還原、環(huán)合、氯化、水解、?；磻?yīng)制得普卡必利。獲得較好的結(jié)果，反應(yīng)總收率達27.6%。

2 實驗部分

2.1 儀器和材料

Yanaco MP-S3型熔點儀，溫度計未經(jīng)校正；Foss Heraeus CHN-O-Rapid型元素分析儀；Bruker DRX-500型核磁共振譜儀；VG ZAB-HS質(zhì)譜儀。

2.2 化合物的制備

2.2.1 化合物2 100g（0.48mol）對乙酰胺基水楊酸甲酯溶解在600mL乙腈中，依次加入67g（0.48 mol）碳酸鉀和58g（0.48mol）3-溴丙烯，混合物加熱回流反應(yīng)24小時，減壓濃縮去溶劑，加入200mL水，過濾干燥得106g黃色固體，mp 115～117℃，收率88.7%。

2.2.2 化合物3 100 g（0.4 mol）化合物2加入1L三口瓶中，然后加入200 mL N-甲基吡咯烷酮（NMP），加熱回流、反應(yīng)10h，倒入大量冰水中，過濾干燥得94g類白色固體，mp 185～187℃，收率94%。2.2.3 化合物4 25 g（0.1 mol）化合物3加入2 L三口瓶中，然后加入600 mL水和600 mL乙醚，攪拌下加入1 g（0.004 mol）四氧化鋨，10 min后，加入42.7 g（0.2 mol）高碘酸鈉，攪拌過夜，過濾干燥得24 g類白色固體，mp 180～182℃，收率96%。

2.2.4 化合物5 50.2 g（0.2 mol）化合物4懸浮于600 mL甲醇中，冷卻至20℃，緩慢加入7.6 g（0.2 mol）硼氫化鈉，20～25℃反應(yīng)2 h，用6 mol·L-1鹽酸淬滅至無氣泡產(chǎn)生，減壓濃縮去甲醇，過濾，水洗，干燥得37 g類白色固體，mp 212～214℃，收率73%。2.2.5 化合物6 45.6 g（0.18 mol）化合物5，52.5 g（0.2 mol）三苯基磷懸浮于600 mL四氫呋喃中，緩慢滴加34.8 g（0.2 mol）偶氮二甲酸二乙酯，室溫反應(yīng)1 h，減壓濃縮去四氫呋喃，過硅膠柱層析，石油醚/乙酸乙酯（95∶5）洗脫，得白色固體 35.4 g，mp 137～138℃，收率83.7%。

2.2.6 化合物7 47 g（0.2 mol）化合物6，27.4 g（0.2 mol）N-氯代丁二酰亞胺 (NCS)，DMF300 mL加入反應(yīng)瓶內(nèi)，加熱到70℃反應(yīng)5 h，減壓濃縮去溶劑，倒入500 mL冰水中，過濾干燥得51.2 g類白色固體，mp 214～216℃，收率94.9%。

2.2.7 化合物8 54 g（0.2 mol）化合物7，4 mol·L-1氫氧化鈉300 mL，甲醇300 mL加入反應(yīng)瓶內(nèi)，回流反應(yīng)5 h，蒸去甲醇，用4N鹽酸調(diào)pH至5～6，過濾干燥得38 g白色固體，mp 254～256℃，收率89%。

2.2.8 普卡必利（Prucalopride） 21.4 g（0.1 mol）化合物8懸浮于250 mL二氯甲烷中，10℃以下分別滴加10.2 g（0.1 mol）三乙胺和10.9 g（0.1 mol）氯甲酸乙酯，1 h后滴加17.3 g（0.1 mol）1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺的70 mL二氯甲烷溶液，室溫攪拌4 h,過濾去不溶物, 濾液用2.5 mol·L-1氫氧化鈉50 mL溶液洗2次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，加入2 mol·L-1鹽酸100 mL，50 mL二氯甲烷提取2次，水層冰浴冷卻下用碳酸氫鈉調(diào)pH至9～10，過濾干燥得24.6 g白色固體，mp 90～91℃，收率66.9%(文獻[1]中分別為:90.7℃,62%)，HPLC法檢測純度大于99%。

元素分析：C18H26ClN3O3，計算值 (%)：C 58.77,H 7.12,Cl 9.64,N 11.42。實測值 (%)：C 58.79,H 7.13, Cl 9.66,N 11.40；1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.74(2H,m, N-βH),1.76-1.95(4H,m,piperidin N-αH),2.35-2.50 (4H,m,piperidin N-βH),2.61(2H,m,N-αH),3.10 (2H,dd,J=6.7Hz,15.5 Hz,3-CH2),3.22(3H,s,-CH3), 3.34(2H,t,J=4.3 Hz,N-γH),3.56(1H,dd,J=3.2 Hz, 10.1 Hz,piperidin,N-γH),3.95(2H,d,J=6.7 Hz,16.4 Hz,2-CH2),4.31(2H,d,J=6.4 Hz,NH2),7.48(1H,s, AR-H),8.01(1H,s,-NH)；ESI-MS m/z:368[M+H]+。

3 討 論

在參考專利文獻資料的基礎(chǔ)上，對普卡必利的合成路線進行了改進，以對乙酰胺基水楊酸甲酯為起始原料，經(jīng)8步反應(yīng)制得普卡必利，總收率可達27.6%(文獻[1-3]報道收率僅為4.7%)，終產(chǎn)物純度達99%以上。改進后的工藝路線避免了超低溫、正丁基鋰、干冰，使反應(yīng)條件溫和、試劑毒性低、操作方便。

[1] Van D,Georges HP,Bosmans JP,et al.Enterokinetic benzamide:US,5854260[P].1998-12-29.

[2]Van D,Georges HP,Van DK,et al.N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran,dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives:US,5374637 [P].1994-12-20.

[3] Marburg S,Tolman RL.A short efficient synthesis of 4-amino-2,3-dihydrobenzofuran[J].J Heterocyclic Chem, 1980,17(6):1333-5.