杞虹 張新金 李建美 洪云飛 陳姍姍

替羅非班治療急性心肌梗死患者發(fā)生血小板減少癥的臨床分析

杞虹 張新金 李建美 洪云飛 陳姍姍

目的 探討急性心肌梗死患者應(yīng)用替羅非班期間發(fā)生血小板減少癥的臨床特點(diǎn)、處理及預(yù)后。方法 2005年 4月至 2010年 6月,341例接受替羅非班治療的急性心肌梗死征患者中,發(fā)生 5例生血小板減少癥,發(fā)生率為 1.47%。5例患者中,4例為男性,年齡 45～78歲。1例為女性,年齡為 72歲?；仡櫺苑治?5例患者的相關(guān)臨床情況。結(jié)果 5例患者發(fā)生血小板減少的時(shí)間為接受替羅非班治療后的血小板減少癥 2～12 h,血小板最低值在 (10～81)×109之間,其中重度 1例,極重度 1例。停用替羅非班 24～144 h后血小板計(jì)數(shù)值恢復(fù)正常。其中 3例發(fā)生出血并發(fā)癥;無(wú)需要輸血小板和輸紅細(xì)胞的病例,未發(fā)生再梗死及死亡。結(jié)論 急性心肌梗死患者應(yīng)用替羅非班過(guò)程中可以發(fā)生嚴(yán)重的血小板減少癥,雖然發(fā)生率相對(duì)較低,但在應(yīng)用過(guò)程中仍需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

血小板減少癥;替羅非班;急性心肌梗死;血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary synd rome,ACS)是目前常見的內(nèi)科急危重癥,對(duì)于 ACS中急性心肌梗死患者的治療,急診行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是一種最重要的手段。ACS最主要的病理基礎(chǔ)是不穩(wěn)定斑塊,所以血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑在 ACS的治療中亦是非常有用的藥物[1,2]。但是,在臨床應(yīng)用中,存在一定的GPⅡb/Ⅲa拮抗劑誘導(dǎo)血小板減少癥(glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists induced thrombocytopenia,GIT)的發(fā)生率[3,4],值得臨床重視。國(guó)內(nèi)替羅非班的臨床應(yīng)用日益廣泛,但目前國(guó)人GIT的臨床報(bào)道資料非常缺乏。我們總結(jié)了近年來(lái)我科遇見的急性心肌梗死患者應(yīng)用國(guó)產(chǎn)替羅非班后,發(fā)生血小板減少癥 5例的臨床資料,以期給臨床提供一些參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 血小板減少癥的診斷[3,5]替羅非班應(yīng)用 24 h內(nèi),發(fā)生血小板計(jì)數(shù)少于 100×109/L,小于 100×109/L定義為輕度,小于 50×109/L為重度,小于 20×109/L為極重度。

1.2 一般資料 2005年 4月至 2010年 6月,共 341例接受急診介入治療的急性心肌梗死患者應(yīng)用替羅非班。其中 5例患者在應(yīng)用替羅非班期間發(fā)生血小板減少癥,占總例數(shù)的2.12%。5例中男 4例,年齡在 45～78歲之間,1例為女性,年齡為 72歲?；仡櫺苑治鲈?5例患者的相關(guān)臨床情況。

1.3 抗栓藥物的治療方案 ①在入院時(shí)頓服阿司匹林 300 mg和氯吡格雷 300mg,維持量為口服阿司匹林 100mg/d,氯吡格雷 75mg/d;②替羅非班(商品名:欣維寧,武漢遠(yuǎn)大制藥)的使用方案是,介入手術(shù)開始前,以 10μg/kg的負(fù)荷量靜脈推注,之后靜脈持續(xù)滴注 0.15μg/(kg·min)共 36 h;③鞘管內(nèi)推注肝素 70 IU/kg,術(shù)后皮下注射低分子肝素 5～7 d。

2 結(jié)果

5例患者中,梗死相關(guān)血管前降支 2例,右冠狀動(dòng)脈 2例,左回旋支 1例。既往高血壓、吸煙、高血脂、肥胖和糖尿病等病史(詳見表 1)。5例患者均無(wú) GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑和肝素接觸史;造影示單支病變 2例,雙支病變 2例,三支病變 1例;急診介入治療中均置入 1枚國(guó)產(chǎn)藥物支架,術(shù)后血流除 1例為 TIMI 2級(jí)外,其余均恢復(fù)TIMI 3級(jí)。5例患者均于造影結(jié)束后應(yīng)用替羅非班,術(shù)中抗凝藥物均為普通肝素。術(shù)后皮下注射低分子肝素為依諾肝素。血小板減少癥發(fā)生的時(shí)間為接受替羅非班治療后 2.0～12.0 h,應(yīng)用前血小板計(jì)數(shù)為(141～210)×109/L,應(yīng)用后最低計(jì)數(shù)為(14～76)×109/L。其中重度血小板減少癥 1例,極重度血小板減少癥 1例,血小板計(jì)數(shù)最低為 14×109/L。所有患者發(fā)生血小板減少癥后,均立即停用替羅非班,發(fā)生重度和極重度的兩例患者同時(shí)停用了低分子肝素和抗血小板藥物。24 h重復(fù)計(jì)數(shù)血小板值,停用替羅非班 24～144h后,血小板均恢復(fù)至正常范圍(詳見表 2)。有 3例患者發(fā)生出血并發(fā)癥,分別為肉眼血尿、眼球結(jié)膜下出血和上臂皮下血腫。應(yīng)用前后無(wú)明顯改變。住院期間無(wú)主要心臟腦血管事件(心絞痛、再發(fā)心肌梗死、中風(fēng)及死亡)。血小板恢復(fù)至正常范圍后,患者均逐漸恢復(fù)雙重抗血小板治療。

表 1 兩組患者的基本特征

表 2 血小板減少情況

3 討論

本研究中,GIT的發(fā)生率為 1.47%,其中重度及以上的發(fā)生率為 0.59%,總的發(fā)生率與以往國(guó)外的報(bào)道相似,重度發(fā)生率似乎稍高[6,7]。EPIC研究結(jié)果則表明,發(fā)生 GIT的患者預(yù)后較差,死亡、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和再次介入治療的事件發(fā)生率明顯增高[8]。本研究中 3例患者發(fā)生了輕度的出血并發(fā)癥,但無(wú)不良心腦血管事件發(fā)生。但我們并不認(rèn)為發(fā)生 GIT后,該類患者的各種風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)增加?？赡苁潜狙芯恐胁±?同時(shí)較為幸運(yùn),沒有發(fā)生嚴(yán)重事件。實(shí)際上,因GIT不得不停用抗凝及抗血小板藥物后,支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該大為提高,值得引起高度重視。GIT的發(fā)生機(jī)制上,目前的研究顯示,自身免疫反應(yīng)是重要原因[3、4]。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可以誘導(dǎo)血小板 GP受體構(gòu)象發(fā)生變化,形成新的抗原決定基,被血漿中抗體識(shí)別和結(jié)合,被從循環(huán)中清除。研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑依替非巴肽或替羅非班后,發(fā)生嚴(yán)重 GIT的患者血清中存在高滴度的相關(guān)IgG抗體,這證明替羅非班誘發(fā)的血小板減少癥可能與免疫反應(yīng)有關(guān)[9]。當(dāng)然,在臨床應(yīng)用替羅非班的同時(shí),幾乎均使用了不同的肝素制劑。在發(fā)生血小板減少時(shí),一定要排除有肝素誘發(fā)血小板減少癥的發(fā)生。其中Ⅰ型肝素誘發(fā)血小板減少癥多發(fā)生于肝素應(yīng)用后 24～48 h,且血小板計(jì)數(shù)的降低的程度較輕,一般仍在正常范圍內(nèi),低于 100×109/L者罕見。而Ⅱ型肝素誘發(fā)血小板減少癥雖較嚴(yán)重,但發(fā)生較晚,多在初次接觸肝素后的 4～14 d。而 GIT出現(xiàn)一般均在 24 h以內(nèi),停藥后恢復(fù)也較快,多于停藥 1～6 d后就可恢復(fù)至正常范圍[5,9]。本研究中,所有GIT患者血小板減少癥均在 12 h內(nèi)出現(xiàn),恢復(fù)較快,與Ⅰ型和Ⅱ型肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥特點(diǎn)不符合,故臨床考慮為替羅非班所致。這就提醒臨床上應(yīng)盡早復(fù)查血小板計(jì)數(shù),最少在 24 h以內(nèi)就應(yīng)檢查,以便盡早發(fā)現(xiàn)GIT并有助于和肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥鑒別。GIT發(fā)生后,血小板減少程度嚴(yán)重,而且發(fā)生了出血并發(fā)癥,在停用替羅非班的基礎(chǔ)上,實(shí)時(shí)停用肝素、阿司匹林和氯吡格雷等抗栓藥物也是非常必要的,如發(fā)生了重要臟器的出血,患者的預(yù)后將會(huì)非常差。本研究中,未對(duì)嚴(yán)重患者予以輸注血小板治療,但是否應(yīng)予輸注以及使用促血小板生成的藥物來(lái)治療目前無(wú)法確定其有效性,國(guó)內(nèi)外未見相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),這有待進(jìn)一步的前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

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665600云南省瀾滄縣第一人民內(nèi)一科(杞虹);云南省第二人民醫(yī)院心內(nèi)科(張新金 李建美 洪云飛 陳姍姍)