266071 濟(jì)南軍區(qū)青島第一療養(yǎng)院 高薇

250031 濟(jì)南軍區(qū)總院內(nèi)分泌科 曲衛(wèi)(審校)

HbA1c檢測(cè)在糖尿病診斷和初篩中的臨床應(yīng)用及展望

266071 濟(jì)南軍區(qū)青島第一療養(yǎng)院 高薇

250031 濟(jì)南軍區(qū)總院內(nèi)分泌科 曲衛(wèi)(審校)

糖化血紅蛋白(HbA1c)用于評(píng)價(jià)糖尿病患者的血糖控制水平已有數(shù)十年的歷史，臨床現(xiàn)多采用檢測(cè)空腹、餐后2 h血糖或葡萄糖耐量試驗(yàn)來(lái)篩查和診斷糖尿病，但許多回顧研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有檢查存在受試者依從性差、需禁食或受飲食等相關(guān)影響、缺乏合理篩查標(biāo)準(zhǔn)等缺陷。隨著近年來(lái)HbA1c檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，HbA1c檢測(cè)用于糖尿病的初篩和診斷已成為一種趨勢(shì)。2010年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)《糖尿病臨床治療推薦》增加糖基化血紅蛋白(HbA1c≥6.5%)作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)就HbA1c在糖尿病的診斷和初篩中的臨床應(yīng)用及展望等作以下綜述。

糖尿??；糖化血紅蛋白；篩查；診斷

目前，國(guó)際權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)可的在無(wú)癥狀人群中的糖尿病的早期診斷和篩查形式包括以問(wèn)卷形式進(jìn)行的糖尿病危險(xiǎn)因素評(píng)估、空腹血糖(FPG)檢測(cè)和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)。后兩者均需要被檢查者隔夜禁食8 h以上，給臨床實(shí)踐帶來(lái)極大的不便。同時(shí)，糖尿病篩查的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)與診斷標(biāo)準(zhǔn)相雷同[1]?，F(xiàn)在廣為使用的篩查與診斷標(biāo)準(zhǔn)由美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)于10年前制定，鑒于當(dāng)時(shí)HbA1c的檢測(cè)方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化，檢驗(yàn)的同質(zhì)性、敏感性較差，HbA1c未能用于糖尿病的診斷。而隨著HbA1c檢測(cè)技術(shù)的提高，

HbA1c已經(jīng)漸漸成為DM常規(guī)臨床檢測(cè)項(xiàng)目，作為反映長(zhǎng)期血糖水平的“金標(biāo)準(zhǔn)”和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)測(cè)定指標(biāo)，應(yīng)用于臨床和科研工作[2]。在2009年第69屆ADA年會(huì)上，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)成員組成的專家組建議將HbA1c作為診斷糖尿病的方法之一[3]。將HbA1c≥6.5%作為篩查與診斷糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)具有合理性，其準(zhǔn)確性、敏感性與特異性也較為滿意，其與血糖聯(lián)合使用，可進(jìn)一步提高糖尿病診斷的敏感性，更有利于臨床實(shí)踐[4]。為此，本文重點(diǎn)就HbA1c臨床應(yīng)用于糖尿病的診斷和初篩等相關(guān)問(wèn)題作一綜述。

1 HbA1c檢測(cè)應(yīng)用于糖尿病的診斷和初篩的臨床特性

1.1 HbA1c用于糖尿病篩查與診斷的合理性 首先，檢測(cè)方法便捷。FBG與OGTT均需要被檢查者空腹至少8 h，給臨床實(shí)踐帶來(lái)極大的不便。HbA1c僅需采取靜脈采血即可，無(wú)需禁食[5]。其次，檢測(cè)結(jié)果的穩(wěn)定性及準(zhǔn)確性。HbA1c是糖化血紅蛋白2條β鏈N端的纈氨酸與葡萄糖非酶促化結(jié)合而成[6]。糖化血紅蛋白合成蛋白的過(guò)程是緩慢的，而且是相對(duì)不可逆的，持續(xù)于紅細(xì)胞120 d生命期中，其合成速率與紅細(xì)胞所處環(huán)境中糖的濃度成正比[7]。HbA1c聚集在紅細(xì)胞內(nèi)，并以這種形式出現(xiàn)于該細(xì)胞的整個(gè)生存期間，每2～3個(gè)月進(jìn)行一次糖化血紅蛋白的檢測(cè)所獲得的數(shù)值，可以作為完整的反映出這幾個(gè)月來(lái)的血糖控制狀況的客觀指標(biāo)，因此，與尿糖或血糖的檢測(cè)不一樣，HbA1c不是反映瞬間血糖水平的數(shù)值，而是一個(gè)反映近幾個(gè)月來(lái)的葡萄糖水平的平均指標(biāo)，其數(shù)值并不受到短期內(nèi)或偶爾出現(xiàn)的血糖波動(dòng)的影響，循環(huán)中紅細(xì)胞的平均半衰期為60 d，所以HbA1c水平不會(huì)變化得很快[8]。HbA1c水平與抽血時(shí)間、應(yīng)激反應(yīng)、是否空腹、是否用藥等外界因素?zé)o關(guān)；在就診前數(shù)天或數(shù)周的短期節(jié)食或運(yùn)動(dòng)鍛煉能顯著影響FPG和OGTT的檢測(cè)，而短期生活方式的改變不會(huì)影響HbA1c的檢測(cè)結(jié)果，能準(zhǔn)確地反映2～3個(gè)月的平均血糖水平，是糖尿病診斷、篩查和治療的良好監(jiān)控指標(biāo)[9]。

1.2 HbA1c用于糖尿病篩查與診斷的特異性 近來(lái)，Buell等[10]對(duì)1999—2004年的NHANES數(shù)據(jù)進(jìn)行了類似的分析。該研究所用的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：FPG≥126 mg/dL。經(jīng)ROC分析發(fā)現(xiàn)，若HbA1c高于5.8%則應(yīng)作進(jìn)一步篩查，排除糖尿病。

Nakagami等[11]近來(lái)評(píng)估了HbA1c與FPG診斷糖尿病的價(jià)值。該斷面研究在日本的一個(gè)城市中進(jìn)行，受試者共1 940人，年齡介于35～89歲。研究者發(fā)現(xiàn)HbA1c與FBG的ROC值幾乎等同，分別為0.856與0.902，認(rèn)為兩者都是較好的診斷指標(biāo)。在NHANESⅢ研究中，Selvin等[12]反復(fù)檢測(cè)了685名無(wú)糖尿病史受試者的FPG、2 h血糖 (PG)與HbA1c，2hPG在同一體的變異最大(變異系數(shù)16.7%)，而FPG與HbA1c則分別為5.7%和3.6%，該研究的結(jié)果證實(shí)HbA1c較FPG更穩(wěn)定、變異性更小的結(jié)論。Droumaguet等[13]在法國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)總計(jì)2 820名受試者參與的名為“胰島素抵抗綜合征”的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)隨基線HbA1c升高。HbA1c預(yù)測(cè)糖尿病的敏感性為64%，特異性為77%，HbA1c的切點(diǎn)為5.9%。日本學(xué)者Inoue等[14]發(fā)現(xiàn)，基線HbA1c≥5.8%(該研究采用的正常上限)的受試者，無(wú)論FPG如何，7年后被診斷糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是HbA1c低于5.8%者的2倍。因此美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)(EASD)共同認(rèn)為，只要DM患者沒(méi)有明顯的低血糖，盡可能將HbA1c降低至接近非DM患者的水平[15]。

2 HbA1c檢測(cè)在糖尿病診斷和初篩中的臨床應(yīng)用

2.1 HbA1c檢測(cè)在糖尿病初篩中的臨床應(yīng)用 2型糖尿病的起病時(shí)間可在臨床診斷前9～12年[16]，如果在這段時(shí)間內(nèi)對(duì)早期糖尿病進(jìn)行診斷和干預(yù)，患者的預(yù)后可以獲得極大的改善，所以糖尿病的篩選對(duì)糖尿病的發(fā)生和發(fā)展的防治具有重要意義。篩查有別于診斷，前者更側(cè)重敏感性而非特異性。然而當(dāng)前用于篩查糖尿病的血糖標(biāo)準(zhǔn)與診斷標(biāo)準(zhǔn)完全雷同。首先應(yīng)根據(jù)受試者的基本情況(年齡、危險(xiǎn)因素等)來(lái)判定是否有必要進(jìn)行篩查，篩查的目的是識(shí)別出患病者或高危人群，以利于糖尿病的預(yù)防以及高危人群的密切隨訪。處于糖尿病前期的人群(包括空腹血糖受損與糖耐量減低)進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加，而有效的干預(yù)將能降低上述風(fēng)險(xiǎn)[17]。

研究發(fā)現(xiàn)HbA1c與OGTT在比較檢測(cè)血糖異常有很好的一致性，雖然HbA1c無(wú)法明確診斷病人是IGT還是糖尿病，但HbA1c異常是提示病人需行OGTT檢查的重要指征，尤其對(duì)于空腹血糖正常者意義就更為明顯；而HbA1c與FPG在比較檢測(cè)血糖異常方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但國(guó)外學(xué)者報(bào)道聯(lián)合使用HbA1c和FPG同時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)HbA1c可以篩選出FPG值正常的糖尿病患者[18]。根據(jù)Bennett等[19]的薈萃分析，HbA1c與FPG對(duì)于IFG以及糖尿病的診斷具有較好的特異性，但二者診斷IGT的敏感性較低，不及OGTT，OGTT是診斷IGT的“金標(biāo)準(zhǔn)”[20]。由于OGTT相對(duì)于FPG具有耗時(shí)、相對(duì)昂貴、依從性差等缺點(diǎn)，更多的篩查僅檢測(cè)了一次FPG。FPG檢測(cè)的變異性相當(dāng)大，這就導(dǎo)致部分IGT甚至糖尿病患者可能被漏診。無(wú)論是經(jīng)FPG、OGTT還是FPG與HbA1c聯(lián)合篩查，發(fā)現(xiàn)糖尿病前期者均應(yīng)密切隨訪。

2.2 HbA1c檢測(cè)應(yīng)用于糖尿病診斷和初篩的診斷標(biāo)準(zhǔn)Saudek等[21]在2008年發(fā)布的一項(xiàng)專家共識(shí)中建議，整合HbA1c的糖尿病診斷和篩查標(biāo)準(zhǔn)如下(表1)。

表1 整合HbA1c的糖尿病篩查與診斷標(biāo)準(zhǔn)

3 HbA1c檢測(cè)的影響因素及不足

HbA1c結(jié)果受多種疾病的影響：糖化血紅蛋白受紅細(xì)胞的影響，在合并影響紅細(xì)胞質(zhì)和量的疾病時(shí)，所測(cè)得的糖化血紅蛋白可能反映不出真正的血糖水平[22]。常見(jiàn)的有血紅蛋白病、腎功能不全等，血紅蛋白S與血紅蛋白C均能干擾某些檢測(cè)HbA1c的方法：2007年，在全美范圍內(nèi)，約14%的HbA1c檢測(cè)體系受血紅蛋白S的干擾，11%受血紅蛋白C的干擾。由于檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，到了2008年，這2個(gè)比例均降至5%[21]。任何縮短紅細(xì)胞壽命的因素如溶血性貧血，均能降低HbA1c，因?yàn)榧t細(xì)胞暴露在周圍環(huán)境中葡萄糖的時(shí)間減少了[23]；活動(dòng)性出血時(shí)，網(wǎng)織紅細(xì)胞生成增加，紅細(xì)胞平均壽命縮短，因此HbA1c降低。相反，任何增加循環(huán)中紅細(xì)胞平均壽命的因素，如脾切除(紅細(xì)胞清除率降低)、再生障礙性貧血(網(wǎng)織紅細(xì)胞產(chǎn)生障礙)等將使HbA1c升高。

HbA1c還存在著與血糖水平無(wú)關(guān)的種族差異。有研究發(fā)現(xiàn)，非洲裔美國(guó)人的HbA1c平均值比白人高0.4%～0.7%[24-25]。上述差異存在的原因仍有待于進(jìn)一步研究。

其他能影響檢測(cè)結(jié)果的因素：口服大劑量水楊酸、維生素C、維生素E以及嚴(yán)重的缺鐵和受平均血糖、HbA1c生成率、特定分析限制個(gè)體差異等。

4 HbA1c檢測(cè)在糖尿病診斷和初篩中的未來(lái)展望

現(xiàn)今，糖尿病的發(fā)病率逐年遞增，可糖尿病的診斷與初篩標(biāo)準(zhǔn)卻存在嚴(yán)重缺陷，造成臨床實(shí)踐中糖尿病的診斷效率低下、診斷延遲甚至漏診，貽誤最佳治療時(shí)機(jī)。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)副主任委員紀(jì)立農(nóng)指出：將糖化血紅蛋白用于診斷糖尿病，將是糖尿病診斷和篩查領(lǐng)域的一場(chǎng)革命。但在目前，我們還需要謹(jǐn)慎使用糖化血紅蛋白來(lái)診斷糖尿病，中國(guó)的HbA1c檢測(cè)工作還處于起步階段。醫(yī)師對(duì)HbA1c檢測(cè)在糖尿病管理中的重要作用缺乏重視，HbA1c檢測(cè)在國(guó)內(nèi)尚未普及，各地實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法、標(biāo)準(zhǔn)不一，檢測(cè)結(jié)果差異較大。

隨著2010-03-20中國(guó)科協(xié)科普部及中華醫(yī)學(xué)會(huì)科普部“糖尿病防治技術(shù)篩選和普及研究課題組”牽頭的中國(guó)糖化血紅蛋白教育計(jì)劃項(xiàng)目在北京的啟動(dòng)，將促進(jìn)糖化血紅蛋白檢測(cè)技術(shù)在我國(guó)糖尿病管理中的廣泛和正確使用，加速糖化血紅蛋白檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程，開(kāi)展與糖化血紅蛋白應(yīng)用相關(guān)的研究工作。

2010年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)《糖尿病臨床治療推薦》增加糖基化血紅蛋白(HbA1c≥6.5%)作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)增加到4個(gè)，即HbA1c≥6.5%(正常參考值4%～6%)，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，OGTT試驗(yàn)中2 h血糖≥11.1 mmol/L，高血糖的癥狀或高血糖危象伴隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。推薦強(qiáng)調(diào)要采用國(guó)家(美國(guó))糖基化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化方案 (the National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP)認(rèn)可的檢測(cè)方法，并使用DCCT參照的檢測(cè)方法進(jìn)行標(biāo)化。如無(wú)高血糖癥狀，和空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，OGTT試驗(yàn)中2 h血糖≥11.1 mmol/L一樣，需要重復(fù)檢測(cè)HbA1c確診。這種改變與2009年國(guó)際專家委員會(huì)關(guān)于使用HbA1c用于診斷糖尿病的觀點(diǎn)相一致。最后，筆者希望隨著中國(guó)糖化血紅蛋白教育計(jì)劃項(xiàng)目的開(kāi)展，HbA1c聯(lián)合血糖檢測(cè)應(yīng)用于糖尿病診斷和初篩會(huì)在我國(guó)進(jìn)一步開(kāi)展和大范圍的使用，在未來(lái)的日子為更多的人帶來(lái)益處。

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It's been decades for Glycated hemoglobin(also HbA1c)to determine the blood sugar of patients with diabetes.In diabetes screening and diagnosis，the current guidelines use measurement of plasma glucose either fasting，after glucose load for 2 hours or glucose tolerance test.But researchers found that the current method has deficiencies like poor subjects，be related to diet，fasting or by the effects of defects such as lack of a reasonable standard screening.These diagnostic methods have shortcomings warranting a potential diagnostic role for HbA1c.In 2010，the"Recommended Diabetes Treatment"of the American Diabetes Association added Glycosylated hemoglobin(HbA1c≥6.5%)as the standard of diabetes diagnosis.The following summary states relevant issues，fasting appliance and future prospect for HbA1c as the measurement of diabetes.

Diabetes；Glycated hemoglobin；Screening；Diagnosis

1005-619X(2011)03-0243-03

book=245,ebook=224

2010-09-01)