付新新 李兆申 蔡全才

吸煙和單核苷酸多態(tài)性交互作用與胰腺癌發(fā)病關(guān)系的研究進展

付新新 李兆申 蔡全才

吸煙是目前公認的胰腺癌危險因素之一，但其致病機制仍不清楚[1]。近年來多項研究表明[2-3]，吸煙與單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)的交互作用可以改變胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險。本文就此方面的研究進展做一綜述。

一、煙草危害及SNP概念

煙草的煙霧中已知的致癌物質(zhì)有60多種[4]，主要有兩大類，一類是苯并芘，一類是煙草中特有的亞硝胺類。這些前致癌物在體內(nèi)經(jīng)代謝活化酶活化后成為終致癌物，造成細胞損傷；同時，它們也可由代謝解毒酶降解排除。這些代謝酶活性的綜合作用導(dǎo)致個體腫瘤易感性的差異。

SNP是人類基因多態(tài)性中的一種，主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。作為一種堿基的替換，SNP大多數(shù)為轉(zhuǎn)換，特別在CG序列上出現(xiàn)最為頻繁?；蜣D(zhuǎn)換是在同源染色體配對時雜種DNA間的異常堿基對校正，使一個基因變成它的等位基因，從而出現(xiàn)基因不規(guī)則現(xiàn)象。

二、吸煙和SNPs交互作用與胰腺癌發(fā)病關(guān)系

一項大規(guī)模前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，正常狀態(tài)下，吸煙者患胰腺癌的風(fēng)險較不吸煙者高2.5倍[5-6]。也有研究表明[7]，常見的SNP可能導(dǎo)致胰腺癌易感性的改變。目前多數(shù)研究認為，NAT1、NAT2、P450、FasL、XRCC2 、XRCC3 SNPs與吸煙的交互作用可使胰腺癌發(fā)病風(fēng)險有不同程度的提高。

1．吸煙和NAT1、NAT2 SNPs的交互作用與胰腺癌發(fā)病關(guān)系：目前認為，NAT1、NAT2 SNPs可使吸煙致胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險升高至3倍以上[2]。

NAT編碼人體中的一種參與外源性物質(zhì)代謝的細胞質(zhì)酶即氮乙酰轉(zhuǎn)移酶,它可以通過催化N-乙?；磻?yīng)，參與苯并芘、芳香胺等外源遺傳毒性物質(zhì)的代謝和生物轉(zhuǎn)化[8]。

在人類，芳香胺和雜環(huán)胺致癌物質(zhì)的激活要經(jīng)過兩個步驟即通過細胞色素P450(Cytochromo P450，CYP)氧化酶的氧化作用和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)基因NAT1和NAT2的乙酰化[9-10]。N-乙酰氧基代謝物是不穩(wěn)定的，可和DNA反應(yīng)形成共價加合物，這被認為是芳香胺誘發(fā)癌變的第一個事件。

NAT1基因野生型是NAT1*4/*4純合子,NAT參與芳香胺/雜環(huán)胺的代謝， NAT修飾的基因多態(tài)性使個人易患胰腺癌。Jiao等[2]對NAT1、NAT2 SNPs與胰腺癌的關(guān)系進行了研究，該研究將NAT1中的*10和*11等位基因定義為快乙酰化等位基因，其他等位基因定義為慢乙?；任换颍粚AT2中的*5、*6、*7和*14B 定義為慢乙酰化等位基因，*4、*12和*13定義為快乙?；任换?。研究結(jié)果表明，單體型NAT1*10-NAT2*6和NAT1*11-NAT2*6可能使胰腺癌發(fā)病的危險度增加；攜帶NAT1*10/*10或NAT1*10/*11-NAT2*6A/any N-乙?；富虻亩扼w型比其他二倍體型更有可能患胰腺癌；在重度吸煙者中(>20包/年)，NAT1*10或NAT1*11-NAT2*6A二倍體攜帶者患胰腺癌的風(fēng)險比其他人高3倍以上。另一研究結(jié)果[11]顯示，乙酰多態(tài)性是一項與芳香胺和(或)雜環(huán)胺暴露有關(guān)的癌癥遺傳易感性因素。

2．吸煙和P450 SNPs交互作用與胰腺癌發(fā)病關(guān)系：多數(shù)研究認為[3,12]，P450 SNPs可使吸煙者患胰腺癌的危險度增高，在婦女人群中，甚至可增至4倍以上。

細胞色素P450是廣泛存在于生物體內(nèi)的一類含血紅素和硫羥基的蛋白。在哺乳動物中與煙草代謝有關(guān)的代謝酶家族主要有CYP1、CYP2家族[13]。

目前認為CYP1A2多態(tài)性與吸煙的交互作用可增加患胰腺癌的風(fēng)險[3,12]。研究發(fā)現(xiàn)[3]，女性吸煙者中CYP1A2*1等位基因的存在可使患胰腺癌的風(fēng)險增高；中重度吸煙(>20包/年)的攜帶CYP1A2*1F AA基因型的婦女與不吸煙且攜帶AC或CC者相比，患胰腺癌的相對危險度為4.36(95%CI2.15～8.84)。

對美國中西部人群的一項研究顯示，CYP2A6也與吸煙的致癌作用有關(guān)[14]。CYP2A6可以激活一些致癌物，包括飲食和煙草特有的與胰腺癌有明確關(guān)系的亞硝胺。高活性的CYP2A6與患胰腺癌的危險度升高相關(guān)聯(lián)[14-15]。目前認為，CYP2A6的活性主要取決于其SNP狀態(tài)，而與吸煙狀況無明顯聯(lián)系[11]。鑒于CYP2A6在煙草致癌物質(zhì)代謝的重要作用，推測其多態(tài)性與吸煙者胰腺癌易感性密切相關(guān)，但有待進一步研究證實。

3．吸煙和FasL SNPs交互作用與胰腺癌發(fā)病關(guān)系：目前認為，F(xiàn)asL SNPs可使吸煙致胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險增高2～5倍[16]。吸煙是胰腺癌明確的危險因素之一。已有研究表明，長期吸煙可使外周血中淋巴細胞的Fas和FasL表達增高[17]。Fas和FasL表達增高可以降低胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險。但FasL SNPs可導(dǎo)致FasL表達降低，從而可能增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險。研究表明FasL SNPs與吸煙在導(dǎo)致胰腺癌方面存在著交互作用[16]。攜帶FasL-844CC基因型的吸煙者患胰腺癌的風(fēng)險比攜帶FasL-844CC的不吸煙者和攜帶FasL-844TT基因型的吸煙者高5倍；攜帶FasL-844CT基因型的吸煙者比攜帶FasL-844CT基因型的不吸煙者和攜帶FasL-844TT的吸煙者患胰腺癌的危險度高2倍。上述研究結(jié)果提示，F(xiàn)asL-844多態(tài)性和吸煙的聯(lián)合作用可提高胰腺癌的危險度。

4．吸煙和XRCC2、XRCC3 SNPs交互作用與胰腺癌發(fā)病關(guān)系：XRCC2和XRCC3是同源重組結(jié)構(gòu)的重要組成部分，它們可修復(fù)斷裂的DNA雙鏈。XRCC2 SNPs可使吸煙致胰腺癌的危險度增高至3倍以上[18]。研究發(fā)現(xiàn)[18]，XRCC2 SNPs與吸煙狀況和每年吸煙的包數(shù)在調(diào)節(jié)胰腺癌的患病風(fēng)險中有著顯著的作用。與攜帶XRCC2 Arg188Arg 的基因型的不吸煙者相比，攜帶188His等位基因的不吸煙者OR值為2.32(95%CI1.25～4.31)，吸煙者OR值為3.42(95%CI1.47～7.96)。鑒于吸煙致胰腺癌的相對危險度約為2，XRCC2 SNPs明顯增加了吸煙者胰腺癌發(fā)病風(fēng)險。

關(guān)于XRCC3基因，目前只限于XRCC3 A17893 G、XRCC3 A17896 G多態(tài)性的研究[16]。有研究證實XRCC3 17893 G的等位基因可能降低肺癌、乳腺癌的患病風(fēng)險[19]；然而，XRCC3 SNPs與胰腺癌的關(guān)系尚未見報道，有待于進一步研究證實。

三、問題與展望

目前，關(guān)于吸煙、SNPs與胰腺癌發(fā)病關(guān)系研究已經(jīng)取得了一定的成果，但也存在著一些不足。就已有的研究成果而言，雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些SNPs與吸煙在胰腺癌發(fā)病中可能存在的交互作用，但多數(shù)研究對象來自于醫(yī)院人群，可能存在選擇性偏倚；采用回顧性研究設(shè)計，可能存在信息偏倚，而且難以進行因果關(guān)系的時間推論；樣本量較少，影響了研究的代表性。所以，目前相關(guān)結(jié)果需要在更大樣本的前瞻性研究中進行證實。未來相關(guān)領(lǐng)域研究仍然面臨巨大挑戰(zhàn)，主要表現(xiàn)在：(1)胰腺癌發(fā)病雖然呈上升趨勢，但發(fā)病率仍然較低，所以前瞻性研究需要的樣本量大，研究周期長，研究難度大；(2)SNPs的人群發(fā)生率往往很低，無疑增加了前瞻性研究的難度；(3)以人群為基礎(chǔ)的研究，可能會受到診斷后短的生存時間的影響?？傊?，SNPs可以調(diào)節(jié)吸煙者患胰腺癌的風(fēng)險，但相關(guān)研究仍處在初級階段。開展大規(guī)模前瞻性研究可望在相關(guān)領(lǐng)域獲得較為可信結(jié)果。

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2010-05-06)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.028

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)中心(付新新、蔡全才)，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科(李兆申)

蔡全才，Email:qccai@smmu.edu.cn