程卓鑫 孫備

胰腺癌化療藥物治療現(xiàn)狀

程卓鑫 孫備

胰腺癌的化療在胰腺癌綜合治療中占有非常重要的地位。鑒于吉西他濱治療胰腺癌效果明顯優(yōu)于5-FU[1]，1997 年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)吉西他濱作為胰腺癌的一線化療用藥。從此，在臨床研究中，以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療大量展開(kāi)。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,生物制劑如厄洛替尼、西妥昔單抗和貝伐單抗等不斷涌現(xiàn)，為胰腺癌的治療提供了一線曙光。故了解胰腺癌藥物治療最新動(dòng)態(tài)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

一、胰腺癌一線化療方案的Ⅲ期臨床研究

1．吉西他濱與吉西他濱+順鉑的臨床對(duì)照研究：吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)照吉西他濱單獨(dú)用藥的Ⅲ期臨床研究顯示[2]，聯(lián)合化療僅可使進(jìn)展期胰腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)略有延長(zhǎng)，但對(duì)整體生存期(overall survival，OS)并無(wú)影響。隨后又有薈萃分析結(jié)果顯示[3-4]，吉西他濱聯(lián)合鉑劑或細(xì)胞毒性藥物在選擇性地應(yīng)用于一般狀態(tài)好的進(jìn)展期胰腺癌患者時(shí)，可以延長(zhǎng)胰腺癌患者生存期。最新一項(xiàng)包括46個(gè)胰腺治療中心400名患者的臨床對(duì)照研究[5]分析了以上兩種化療方案對(duì)進(jìn)展期胰腺癌患者的療效，其中199名患者接受了吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)給藥單獨(dú)治療(1000 mg/m2每周1次，連續(xù)7周,休息1周后，每周1次，連續(xù)3周，4周重復(fù))，同時(shí)，201名患者接受了吉西他濱+順鉑的聯(lián)合化療(吉西他濱給藥相同，加用順鉑25 mg/m2每周1次)。出乎人們意料的是，這項(xiàng)大規(guī)模的的臨床研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，順鉑聯(lián)合吉西他濱化療方案不但沒(méi)有延長(zhǎng)患者PFS和OS，反而增加了化療過(guò)程中的不良反應(yīng)。此項(xiàng)研究的結(jié)果不僅證實(shí)了最初的吉西他濱聯(lián)合順鉑Ⅲ期臨床研究報(bào)告陰性的結(jié)果，同時(shí)也提醒臨床醫(yī)師要更加認(rèn)真、全面地詮釋臨床研究數(shù)據(jù)的綜合薈萃分析。

2．吉西他濱與吉西他濱+GV1001的臨床對(duì)照研究：GV1001為一種末端轉(zhuǎn)移酶肽疫苗，有報(bào)道稱其在治療不可切除的胰腺癌時(shí)，可使患者的中位生存期達(dá)8.6個(gè)月[6]。為此，有學(xué)者[7]設(shè)計(jì)了一組擬包含520例胰腺癌患者的Ⅲ期臨床對(duì)照研究，將患者隨機(jī)分為吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)給藥組和GV1001+吉西他濱組(GV1001 0.56 mg皮下于1、3、5、8、15、22、36 d加用粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子作為免疫輔助治療，然后每4周重復(fù))。然而，在研究進(jìn)行到第365例患者時(shí)，臨床初步分析的數(shù)據(jù)結(jié)果已經(jīng)顯示，此聯(lián)合化療方案沒(méi)有作用，因此提前終止了該項(xiàng)研究。

3．厄洛替尼+卡培他濱和厄洛替尼+吉西他濱的臨床對(duì)照研究：現(xiàn)階段，厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱為公認(rèn)的治療進(jìn)展期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，厄洛替尼與其他細(xì)胞毒性藥物如卡培他濱聯(lián)合使用是否仍有同樣效果？為此有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)擬包含281例胰腺癌患者的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究[8]。卡培他濱[200 mg/(m2·d),1～14 d給藥，每3周重復(fù)]聯(lián)合厄洛替尼(150 mg/d)，另一組吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)給藥加用厄洛替尼?，F(xiàn)階段僅得到細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)，表明厄洛替尼聯(lián)合卡培他濱使用同樣安全，但其有效性數(shù)據(jù)結(jié)果還未完全得出，故療效是否和厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱一樣還有待進(jìn)一步觀察。

二、胰腺癌傳統(tǒng)藥物一線化療聯(lián)合方案的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究

圍繞聯(lián)合吉西他濱而展開(kāi)的胰腺癌化療的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究更為廣泛。如比較受關(guān)注的3組聯(lián)合化療的Ⅱ期臨床研究，吉西他濱+厄洛替尼+卡培他濱方案(n=43)、吉西他濱+多西紫杉醇+卡培他濱(GTX)方案(n=41)以及順鉑+多西紫杉醇+5-FU+吉西他濱(PDXG)方案與順鉑+表柔比星+5-FU+吉西他濱(PEXG)方案的對(duì)照研究(n=46)。結(jié)果顯示，應(yīng)用吉西他濱+厄洛替尼+卡培他濱患者的部分緩解率(partial response，PR)為32.6%，病情穩(wěn)定率(stable disease，SD)為51.2%， PFS 6.5個(gè)月，OS 12.0個(gè)月[9]；應(yīng)用GTX化療方案的患者PR為21.9%，SD為41.5%，PFS 6.9個(gè)月，OS 14.5個(gè)月[10]。PDXG方案與PEXG方案比較，PR為61%對(duì)37%，6個(gè)月的PFS為58%對(duì)54%，1年的OS 41%對(duì)41%[11]。上述研究結(jié)果表明，表皮生長(zhǎng)因子受體陽(yáng)性的胰腺癌患者預(yù)后較差，卡培他濱與5-FU效果相當(dāng), 多西紫杉醇治療者的病情緩解率略優(yōu)于表柔比星，認(rèn)為GTX化療方案效果略佳，其結(jié)果可在一定程度上指導(dǎo)下一步研究方向。然而由于Ⅱ期臨床研究包含的病例較少，結(jié)論尚需大樣本臨床研究結(jié)果證實(shí)。同時(shí)，研究結(jié)果顯示化療藥物不良反應(yīng)主要為血細(xì)胞下降、胃腸道毒性反應(yīng)、皮疹、感染、黏膜炎和疲乏，其中不乏反映強(qiáng)烈者，故進(jìn)一步降低化療藥物不良反應(yīng)，增加患者耐受性，提高胰腺癌患者生存質(zhì)量也是今后研究的方向。

三、胰腺癌新藥一線化療聯(lián)合方案的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究

胰腺癌化療新藥的研發(fā)是胰腺癌化療的發(fā)展方向和研究重點(diǎn)，亦是人們一直關(guān)注的焦點(diǎn)。最近關(guān)注度較高的新藥不僅包括生物靶向藥物如人死亡受體5的單克隆抗體(AMG655)、馬賽替尼(Masitinib)，也涵蓋傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物的升級(jí)版，靶向細(xì)胞毒性藥物如蛋白結(jié)合型紫杉醇(Nab-paclitaxel)和陽(yáng)離子脂質(zhì)體紫杉醇(endoTAG-1)等。

1．胰腺癌生物靶向藥物：AMG655可激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。臨床前期研究證明AMG655與吉西他濱治療胰腺癌有協(xié)同作用。最近一項(xiàng)13例患者的Ⅰ期臨床研究顯示[12]，AMG655 3 mg/kg體重或10 mg/kg體重第1天和第15天給藥+吉西他濱1000 mg/m2第1、8、15天給藥，28 d一周期，PR為31%，PFS為5.3個(gè)月，6個(gè)月OS 76.2%，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)9例(69%)，主要為血細(xì)胞減少。Masitinib為絡(luò)氨酸激酶抑制劑，以c-Kit、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-3(fibroblast growth factor receptor, FGFR3)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)為靶向，有抗細(xì)胞增殖作用，可增強(qiáng)吉西他濱抗腫瘤效果。最近報(bào)道的包含22例患者的Ⅰ期臨床研究顯示，吉西他濱1000 mg/m2每周給藥一次聯(lián)合馬賽替尼9 mg﹒kg-1﹒d-1，臨床有效率16%，PFS 6.4個(gè)月，OS 7.1個(gè)月，18個(gè)月OS為23%，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)12例，以血細(xì)胞減少、腹瀉、皮疹為主[13]?，F(xiàn)階段一些研究機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行AMG655、馬賽替尼聯(lián)合吉西他濱化療與吉西他濱單藥治療胰腺癌的對(duì)照研究。

2．胰腺癌新的細(xì)胞毒性藥物：研究表明，胰腺癌細(xì)胞及其周圍間質(zhì)過(guò)表達(dá)富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acid rich in cysteine，SPARC)，SPARC蛋白與Nab-paclitaxel結(jié)合增加腫瘤部位的藥物濃度。一項(xiàng)63例患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示，Nab-paclitaxel 100～150 mg/m2+吉西他濱1000 mg/m2第1、8、15天給藥，28 d一周期，完全緩解率(CR)為2%，PR為12%，SD為41%，PFS(SPARC-)4.8個(gè)月對(duì)( SPARC+)6.2個(gè)月，OS 9個(gè)月，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)12例，以血細(xì)胞減少為主。另一種細(xì)胞毒性藥物EndoTAG-1可以靶向性趨向帶電荷的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞。一項(xiàng)200例患者的Ⅱ期臨床研究，吉西他濱1000 mg/m2每周一次，對(duì)比吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用11、22、44 mg/m2的EndoTAG-1每2周一次，結(jié)果顯示，高劑量的EndoTAG-1聯(lián)合吉西他濱,OS為11.5個(gè)月，效果較好，但有較高的輸液反應(yīng)。綜上顯示，新的靶向性細(xì)胞毒性藥物臨床使用前景很好，且SPARC亦可作為一種預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)，值得深入探討。

四、胰腺癌的二線化療方案

既往由于針對(duì)進(jìn)展期胰腺癌缺乏高效的一線化療方案，故對(duì)二線化療方案更缺乏足夠的重視。最近有報(bào)道稱[14]，吉西他濱化療失敗的患者選擇性應(yīng)用二線化療方案可能從中受益。一項(xiàng)包含120例吉西他濱化療失敗的進(jìn)展期胰腺癌患者的臨床研究顯示[15]，應(yīng)用FOLFOX化療方案(奧沙利鉑、氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合化療)和FOLFIRI化療方案(氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康聯(lián)合化療)，6個(gè)月總生存率分別為25%和20%。雖然，確切的臨床有效性仍需大樣本的臨床研究，但在綜合考慮患者耐受性及化療藥物毒性的基礎(chǔ)上，其作為進(jìn)展期胰腺癌吉西他濱化療失敗患者的二線化療方案是可以考慮的。

目前，聯(lián)合吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)的厄洛替尼化療劑量為100 mg/d[16]。它們的不良反應(yīng)是皮疹，有報(bào)道稱皮疹的多少與藥物的作用成正比[17]。有學(xué)者為了利用這種標(biāo)志性特征驗(yàn)證是否能使厄洛替尼在臨床使用中發(fā)揮最大的效果，進(jìn)行一項(xiàng)包含50例對(duì)吉西他濱化療不敏感的胰腺癌患者的Ⅱ期臨床研究，口服厄洛替尼150 mg/d,每2周增加50 mg，直到皮疹達(dá)到1級(jí)或藥物總量達(dá)300 mg/d。結(jié)果顯示25%的患者病情穩(wěn)定超過(guò)8周[18]。這項(xiàng)試驗(yàn)使我們對(duì)厄洛替尼的臨床應(yīng)用有新的理解，亦提示臨床可以皮疹為指導(dǎo)厄洛替尼劑量進(jìn)行厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱化療的臨床對(duì)照研究，并值得今后在大樣本病例中繼續(xù)研究。

五、胰腺癌的姑息對(duì)癥治療

姑息對(duì)癥治療是現(xiàn)階段胰腺癌綜合治療的重要組成部分，與疾病相關(guān)的對(duì)癥治療應(yīng)給予優(yōu)先考慮[19]。有報(bào)道稱，胰腺癌靜脈血栓發(fā)生率為17%～57%，如胰腺癌伴發(fā)靜脈血栓提示患者預(yù)后較差。最近還有報(bào)道稱[20]抗血栓治療和化療一樣可以改善癌癥患者的生存期，且聯(lián)合抗凝治療是安全、可行的。目前正在觀察其是否同樣也可以延長(zhǎng)患者的整體生存期，但有數(shù)據(jù)顯示應(yīng)用低分子肝素并沒(méi)有延長(zhǎng)胰腺癌患者的中位整體生存時(shí)間[21-22]。

六、結(jié)語(yǔ)

雖然近年在胰腺癌臨床聯(lián)合化療方面進(jìn)行了大量深入研究，但達(dá)成共識(shí)的胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案仍是以吉西他濱為核心。部分聯(lián)合化療方案在Ⅰ/Ⅱ期研究中結(jié)果是有效的，但大樣本的Ⅲ期臨床研究中都未顯示比吉西他濱單獨(dú)應(yīng)用有明顯的作用，故我們應(yīng)將更多的精力用于研發(fā)除吉西他濱之外的高效的胰腺癌化療新藥，亦應(yīng)更加重視及開(kāi)發(fā)胰腺癌二線化療方案，相信通過(guò)國(guó)內(nèi)外學(xué)者鍥而不舍地努力，胰腺癌的整體療效必將取得實(shí)質(zhì)性的突破。

[1] Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol，1997，15:2403-2413.

[2] 鄭建軍，賈林.吉西他濱治療胰腺癌的臨床和實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展.中華胰腺病雜志，2008,8:140-142.

[3] Heinemann V, Labianca R, Hinke A, et al. Increased survival using platinum analog combined with gemcitabine as compared to single-agent gemcitabine in advanced pancreatic cancer: pooled analysis of two randomized trials, the GERCOR/GISCAD intergroup study and a German multicenter study. Ann Oncol，2007，18:1652-1659.

[4] Heinemann V, Boeck S, Hinke A, et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer，2008，8:82.

[5] Colucci G, Labianca R, Di Costanzo F, et al. A randomized trial of gemcitabine (G) versus G plus cisplatin in chemotherapy-naive advanced pancreatic adenocarcinoma: The GIP-1(Gruppo Italiano Pancreas-GOIM/GISCAD/GOIRC) study.J Clin Oncol，2009， 27:4504.

[6] Bernhardt SL, Gjertsen MK, Trachsel S, et al. Telomerase peptide vaccination of patients with non-resectable pancreatic cancer: A dose escalating phase Ⅰ/Ⅱ study. Br J Cancer，2006，95:1474-1482.

[7] Buanes T, Maurel J, Liauw W, et al. A randomized phase Ⅲ study of gemcitabine (G) versus GV1001 in sequential combination with G in patients with unresectable and metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol，2009，27: 4601.

[8] Heinemann V, Vehling-Kaiser U, Waldschmidt D, et al. Gemcitabine plus erlotinib followed by capecitabine versus capecitabine plus erlotinib followed by gemcitabine: Interim toxicity analysis of a multicenter, randomized, cross-over phase Ⅲ trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol ，2009，27:4604.

[9] Oh D, Lee K, Lee K, et al. A phase Ⅱ trial of erlotinib in combination with gemcitabine and capecitabine in previously untreated metastatic/recurrent pancreatic cancer: Combined analysis with translational research. J Clin Oncol，2009，27:4607.

[10] Fine R, Moorer G, Sherman W, et al. Phase Ⅱ trial of GTX chemotherapy in metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol，2009， 27:4623.

[11] Cereda S,Rognone A,Ghidini M,et al.A randomized phase Ⅱ trial of two different four-drug combinations in advanced pancreatic adenocarcinoma:Cisplatin,capecitabine,gemcitabine plus either epirubicin or docetaxel.J Clin Oncol，2009， 27:4614.

[12] Kindler HL,Garbo L,Stephenson J,et al.A phase Ib study to evaluate the safety and efficacy of AMG 655 in combination with gemcitabine in patients with metastatic pancreatic cancer.J Clin Oncol，2009， 27:4501.

[13] Von Hoff DD,Ramanathan R,Borad M,et al.SPARC correlation with response to gemcitabine plus nab-paclitaxel in patients with advanced metastatic pancreatic cancer:A phase Ⅰ/Ⅱ study. J Clin Oncol，2009，27: 4525.

[14] Kang SP, Saif MW. Optimal second line treatment options for gemcitabine refractory advanced pancreatic cancer patients. Can we establish standard of care with available data? JOP，2008，9:83-90.

[15] Hwang JY, Yoo C, Kim T, et al. A randomized phase Ⅱ study of FOLFOX or FOLFIRI.3 as second-line therapy in patients with advanced pancreatic cancer previously treated with gemcitabine-based chemotherapy. J Clin Oncol，2009，27: 4618.

[16] Moore MJ,Goldstein D,Hamm J,et al.Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase Ⅲ trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol，2007， 25:1960-1966.

[17] Van Cutsem E,Humblet Y,Gelderblom H,et al.Cetuximab dose-escalation study in patients with metastatic colorectal cancer with no or slight skin reactions on cetuximab standard dose treatment: Pharmacokinetic and efficacy data of a randomized study. 2007 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium.237.

[18] Tang P, Gill S, Au HJ, et al. Phase Ⅱ trial of erlotinib in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol，2009，27:4609.

[19] Fazal S, Saif MW. Supportive and palliative care of pancreatic cancer. JOP,2007，8:240-253.

[20] Sohail MA, Saif MW. Role of anticoagulation in the management of pancreatic cancer.JOP，2009，10:82-87.

[21] Riess H, Pelzer U, Deutschinoff G, et al. A prospective, randomized trial of chemotherapy with or without the low molecular weight heparin enoxaparin in patients with advanced pancreatic cancer: Results of the CONKO 004 trial. J Clin Oncol，2009，27:4506.

[22] Riess H, Pelzer U, Hilbig A, et al. Rationale and design of PROSPECT-CONKO 004: a prospective, randomized trial of simultaneous pancreatic cancer treatment with enoxaparin and chemotherapy.BMC Cancer，2008，8:361.

2010-01-20)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.029

150001 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院肝膽胰腺外科

孫備，Email:sunbei70@tom.com