歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì)藥物警戒工作組(PhVWP)在2010年9月份召開的全體會(huì)議中討論了他莫昔芬在某些患者中出現(xiàn)治療應(yīng)答降低的風(fēng)險(xiǎn)。同年11月，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）在2010年第4期《Drug Safety Update》中也發(fā)布了他莫昔芬的類似風(fēng)險(xiǎn)信息。

他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，適用于雌激素受體陽性的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的女性乳腺癌患者的姑息和輔助治療。雌激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞的擴(kuò)增是對(duì)雌激素的應(yīng)答。他莫昔芬通過與癌細(xì)胞表面上的雌激素受體結(jié)合起作用，使雌激素不再刺激這些細(xì)胞擴(kuò)增，從而減少腫瘤細(xì)胞的生長。他莫昔芬在體內(nèi)經(jīng)代謝過程大量分解形成幾個(gè)中間體，這些已知的代謝產(chǎn)物具有與他莫昔芬相似或更高的藥理活性?；钚源x物的形成，如4-羥基-N-去甲基他莫昔芬（endoxifen） 主要是經(jīng)細(xì)胞色素 P450 CYP2D6酶（以下稱為CYP2D6）代謝而形成。

近來，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)表了一些關(guān)于CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)他莫昔芬治療乳腺癌潛在影響的研究。這些研究引起了對(duì)攜帶編碼CYP2D6遺傳無效等位基因的患者，或同時(shí)使用抑制CYP2D6藥物的患者的關(guān)注。由于阻斷了CYP2D6活性，使得他莫昔芬的活性代謝物（與雌激素受體結(jié)合力最強(qiáng)）濃度降低，所以他莫昔芬可能不適用于這些患者的治療。

因此，PhVWP審查了關(guān)于此方面的現(xiàn)有證據(jù)。一份問題列表被發(fā)送給原產(chǎn)國產(chǎn)品的上市許可持有者，并要求發(fā)表意見，特別是針對(duì)CYP2D6弱代謝型患者、同時(shí)使用CYP2D6抑制劑患者和與CYP2D6多態(tài)性有關(guān)的不同種族患者使用他莫昔芬治療應(yīng)答降低的風(fēng)險(xiǎn)。

PhVWP對(duì)上市許可持有者的回復(fù)進(jìn)行評(píng)估的同時(shí)，一些新的研究也相繼發(fā)表。PhVWP通過審查所有當(dāng)前數(shù)據(jù)，并且考慮到已發(fā)表的研究的局限性和對(duì)其爭議的討論，在征求了CHMP藥物基因組學(xué)工作組（PGWP）和關(guān)于腫瘤學(xué)的科學(xué)建議工作組（SAG）的意見后，得出以下評(píng)估結(jié)果：

①他莫昔芬對(duì)CYP2D6弱代謝者的療效

一項(xiàng)包括1 325例來自美國和德國的患者（95.4%為絕經(jīng)后婦女）的研究[1]表明：CYP2D6弱代謝者乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。這些患者均被診斷為患有激素受體陽性非轉(zhuǎn)移性乳腺癌，使用他莫昔芬治療后沒有進(jìn)行化療。

另外一些研究也被進(jìn)行了審查。有關(guān)證明CYP2D6弱代謝型可能與他莫昔芬應(yīng)答降低的研究較少[2-6]，少數(shù)對(duì)白種人群的研究[7-9]還顯示了相反的結(jié)果。所有這些都削弱了證明CYP2D6弱代謝型患者對(duì)他莫昔芬應(yīng)答能力降低的證據(jù)力度。

最近發(fā)表的一項(xiàng)大型研究[10]，包括來自SEARCH研究(即腫瘤遺傳流行病學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)因素的研究，3 155例患者用他莫昔芬治療，3 485例患者沒有用他莫昔芬治療）數(shù)據(jù)，表明弱代謝者的基因變體CYP2D6*6與乳腺癌特異性生存率降低有關(guān)。但是，與之前的結(jié)果相比，沒有顯示CYP2D6*4與更差的臨床預(yù)后有關(guān)。

對(duì)中強(qiáng)代謝表型等位基因的變體對(duì)他莫昔芬臨床療效的影響也進(jìn)行了討論，觀察到不同的研究之間有巨大的差異性，但沒有得出確切的結(jié)論。

②他莫昔芬對(duì)使用強(qiáng)效CYP2D6抑制劑患者的療效

另一項(xiàng)[11]基于人群的隊(duì)列研究討論了關(guān)于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和接受他莫昔芬治療的女性乳腺癌患者死亡率。在該研究中，使用來自加拿大安大略省的健康檔案數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)來評(píng)價(jià)使用他莫昔芬和SSRIs的女性乳腺癌患者的臨床預(yù)后。發(fā)現(xiàn)乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著與帕羅西?。ㄒ环N有效的CYP2D6抑制劑）聯(lián)用治療時(shí)間的延長而增加，但是與其他SSRIs聯(lián)用，沒有顯示風(fēng)險(xiǎn)增加。例如，在他莫昔芬使用期間的41%時(shí)間內(nèi)合并使用帕羅西汀，將會(huì)導(dǎo)致每19.7位（95%CI 12.5-46.3）接受治療的女性患者中有1位在停用他莫昔芬后5年內(nèi)因乳腺癌死亡。他莫昔芬與帕羅西汀重疊使用的時(shí)間分別達(dá)到他莫昔芬的25%、50%和75%，相應(yīng)的乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加24%、54%和91%。

在一項(xiàng)更近期的研究[12]中，沒有證據(jù)表明CYP2D6抑制劑和他莫昔芬聯(lián)用的療效降低。但鑒于是從現(xiàn)有的研究和強(qiáng)大的機(jī)制模型中得到的結(jié)果，作者認(rèn)為應(yīng)慎重看待。

綜上，PhVWP認(rèn)為現(xiàn)有公布的數(shù)據(jù)，主要是關(guān)于絕經(jīng)后婦女使用他莫昔芬治療乳腺癌的數(shù)據(jù)，顯示CYP2D6多態(tài)性可能與患者對(duì)他莫昔芬的治療應(yīng)答差異有關(guān)，CYP2D6弱代謝型患者可能降低他莫昔芬的治療應(yīng)答?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)也未能明確將CYP2D6試驗(yàn)應(yīng)用于臨床來預(yù)測他莫昔芬療效和臨床預(yù)后的意義。目前還沒有充足的證據(jù)為不同基因表型患者使用他莫昔芬提供建議。

另外，PhVWP注意到，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)上描述了與CYP2D6抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，顯示具有更高活性的他莫昔芬代謝物之一的endoxifen，血漿水平減少了65%～75%[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道了與SSRI抗抑郁病藥（如帕羅西汀）聯(lián)用時(shí)，他莫昔芬的療效降低[11]。但是，在其他一些研究中，與CYP2D6抑制劑聯(lián)用，他莫昔芬療效的降低不明顯。因?yàn)椴荒芘懦舴业寞熜Ы档停绕湓谒幋鷦?dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和機(jī)制上似乎可能的情況下，因此應(yīng)盡可能避免與強(qiáng)效CYP2D6抑制劑聯(lián)用（如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁、西那卡塞或安非他酮）[14]。

PhVWP建議在含有他莫昔芬藥品的特征摘要（SPC）和包裝插頁上強(qiáng)調(diào)CYP2D6弱代謝者對(duì)他莫昔芬的治療應(yīng)答可能降低，并且警告在使用他莫昔芬治療期間，應(yīng)盡可能避免使用強(qiáng)效CYP2D6抑制劑。

[1] Schroth W,Goetz MP,Hamann U,et al.Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen[J].JAm Med Assoc, 2009,302(13):1429-1436.

[2] Goetz MP,Knox SK,Suman VJ,et al.The impact of cytochrome P450 2D6metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen[J]. BreastCancer Res Treat,2007,101(1):113-121.

[3] Goetz MP,Rae JM,Suman VJ,etal.Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated w ith clinical outcomes of efficacy and hot flashes[J].JClin Oncol,2005,23(36):9312-9318.

[4] Schroth W,Antoniadou L,Fritz P,et al.Breast cancer treatment outcomew ith adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CP2C19 genotypes[J].JClin Oncol,2007,25(33):5187-5193.

[5] Bonanni B,Macis D,Maisonneuve P,Johansson HA.Polymorphisms in the CYP2D6 tamoxifen metabolising gene influences clinical effect butnot hot flashes:data from the Italian Tamoxifen Trial[J].JClin Oncol,2006,24(22):3708-3709.

[6] Newman WG,Hadfield KD,Latif A,et al.Impaired tamoxifen metabolism reduces survival in fam ilial breast cancer patients[J]. Clin Cancer Res,2008,14(18):5913-5918.

[7] Nowell SA,Ahn J,Rae JM,et al.Association of genetic variation in tamoxifen-metabolizing enzymes with overall survival and recurrence of disease in breast cancer patients[J].Breast Cancer Research and Treatment,2005,91(3):249-258.

[8] Wegman P,Vainikka L,St?l O,et al.Genotype ofmetabolic enzymes and the benefit of tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients[J].BreastCancer Research.2005,7(3):284-290.

[9] Wegman P,Elingarami S,Carstensen J,et al.Genetic variations of CYP3A5,CYP2D6,SULT1A1,UGT2B15 and tamoxifen response in postmenopausal patients with breast cancer[J].Breast Cancer Research.2007,9(1):7.

[10] Abraham JE,Maranian MJ,Driver KE,etal.CYP2D6 gene variants:association with breast cancer specific survival in a cohort of breast cancer patients from the United Kingdom treated w ith adjuvant tamoxifen[J].Breast Cancer Research,2010,12(4): R64.

[11] Kelly CM,Juurlink DN,Gomes T,et al.Selective serotonin reuptake inhibitorsand breast cancermortality in women receiving tamoxifen:a population based cohort study[J].BMd J,2010, 340:c693.

[12] Dezentje VO,van Blijderveen NJ,Gelderblom H,et al.Effectof concom itant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancer recurrence in early-stage breast cancer[J].JClin Oncol,2010,28(14):2423-2429.

[13] Borges S,Desta Z,Li L,et al.Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors of tamoxifen metabolism:implication for optimization of breast cancer treatment[J].Clin Pharmacol Ther,2006,80(1):61-74.

[14] Burstein HJ,Prestrud AA,Seidenfeld J,et al.American Society of Clinical Oncology.American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline:update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(23):3784-3796.