單文衛(wèi)，崔 嶸，呂 強(qiáng)(煤炭總醫(yī)院，北京 100028)

中藥注射劑是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與方法，天然藥物的單方或復(fù)方中提取有效物質(zhì)制成的可供注入人體內(nèi)(包括肌內(nèi)、穴位、皮內(nèi)、皮下、靜脈滴注及其他組織或器官)的滅菌制劑及供臨床使用前配制溶液的無(wú)菌粉末或濃縮液[1]。中藥注射劑的出現(xiàn)，改變了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，是中醫(yī)臨床治療危急重癥的一種較好的速效劑型。但其不良反應(yīng)多，2010年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)公布全年中成藥不良反應(yīng)69萬(wàn)余份，前20位均為中藥注射劑。因此，中藥注射劑在臨床應(yīng)用中的一些問(wèn)題，應(yīng)引起醫(yī)藥護(hù)人員的極大關(guān)注。

1 不溶性微粒的危害

1.1 不溶性微粒的定義

注射劑中不溶性微粒是指藥物在生產(chǎn)或應(yīng)用中經(jīng)過(guò)各種途徑污染的微小顆粒雜質(zhì)，其粒徑在1～50 μm之間，為肉眼不可見(jiàn)、易動(dòng)性的、非代謝性的有害粒子。

1.2 炎癥反應(yīng)

微粒的輸入會(huì)導(dǎo)致局部血管管徑堵塞和供血不足、組織缺氧等而引起靜脈炎、肺動(dòng)脈損傷。Brown等在臨床中發(fā)現(xiàn)，輸液可引起靜脈炎，其原因可能是多方面的，如藥液的滲透壓過(guò)高，藥物本身可直接刺激組織而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，但最主要的是輸液中微粒過(guò)多。粒子異物可引起血栓形成，造成局部堵塞及供血不足，組織缺氧而產(chǎn)生水腫和炎癥，Sarrut和Nezelof報(bào)告了25例嬰兒因輸液中帶入纖維而引起的肺動(dòng)脈損害(肺動(dòng)脈炎)。

1.3 肉芽腫

1955年Bruning報(bào)道，在210例患肺血管肉芽腫的小兒尸檢中發(fā)現(xiàn)19例是由纖維所造成的。這些病例的共同點(diǎn)是生前都曾大量用過(guò)靜脈輸液，其報(bào)道認(rèn)為，纖維是由輸液所引入，隨血流進(jìn)入肺毛細(xì)血管，引起巨噬細(xì)胞增殖而造成肉芽腫。先進(jìn)的多國(guó)藥典均未對(duì)10 μm以下微粒作出規(guī)定，但由于人體最小的毛細(xì)血管直徑約為4～7 μm，大量輸液時(shí)，微粒經(jīng)肺動(dòng)脈進(jìn)入肺循環(huán)，此時(shí)由于人體吞噬細(xì)胞能將部分微粒吞噬，剩余微粒被重重包圍，使體積增大，無(wú)法通過(guò)的微粒在肺部就會(huì)形成肉芽腫，從而導(dǎo)致肺張力過(guò)度及呼吸衰竭。

1.4 栓塞

大于毛細(xì)血管內(nèi)徑的微?？梢鹚ㄈ?，微粒堵塞的部位容易發(fā)生在腦、肺、腎、肝或眼底。1963年Chason等報(bào)道了棉花纖維引起的腦血管梗塞癥，他們對(duì)曾做過(guò)頸動(dòng)脈虹管造影的死者的腦、脊髓、腰椎神經(jīng)等鏡檢時(shí)，發(fā)現(xiàn)12例有因棉花纖維引起的損傷，10例有血栓，有8例其軟腦膜小動(dòng)脈內(nèi)、枕葉小動(dòng)脈內(nèi)和中腦外周都分布有微粒異物。同時(shí)，還認(rèn)為栓塞的原因是由于造影劑多含碘化合物，其在常溫下較穩(wěn)定，長(zhǎng)期儲(chǔ)存及儲(chǔ)存條件的不宜，都會(huì)使造影劑產(chǎn)生微粒。Adams報(bào)道了在動(dòng)脈血管造影時(shí)形成腎梗阻的病例，他認(rèn)為，在頸動(dòng)脈造影或選擇性血管造影后栓塞死亡者，確與微粒異物有關(guān)，在4例栓塞中有1例為腎梗塞。微粒隨血流運(yùn)行分布到不同的組織器官，如最大者停留在肺毛細(xì)血管，較小者停留在脾臟、淋巴結(jié)，最小的微粒停留在肝臟，從而引起組織病變。在連續(xù)334 d給家兔靜脈注入總量為4．1 g玻璃粒子(20 μm)后，可見(jiàn)肝脾腫大;在顯微鏡下檢查，發(fā)現(xiàn)粒子附著于血小板上，引起聚集作用，形成血栓;血栓脫落時(shí)，又引起栓塞。小于10 μm的二氧化硅微粒具有特殊活性，可引起進(jìn)行性結(jié)節(jié)性肝硬化，伴有肝實(shí)質(zhì)的廣泛破壞。

1.5 腫瘤

1978年Flaum報(bào)道，由于注射液中細(xì)小石棉纖維經(jīng)注射后在體內(nèi)沉積，引起肺纖維化和致癌。因此，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)規(guī)定，在注射液生產(chǎn)中必須排除使用石棉或其他可能放出纖維的濾器。中藥注射劑在生產(chǎn)中難免有機(jī)械磨損而脫落的金屬混入輸液，給小鼠和家兔注射含金屬鈹?shù)妮斠汉?，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物產(chǎn)生骨肉瘤和惡性腫瘤;靜注鎳可使大鼠不同部位產(chǎn)生肉瘤和惡性腫瘤;注射鐵、鈦、鉻等金屬也可使不同動(dòng)物產(chǎn)生各種惡性腫瘤。

1.6 熱原樣反應(yīng)

1973年，Vignon將含有橡皮屑、棉花纖維、CaCO3等微粒的注射液給家兔靜脈輸入，引起家兔體溫的改變，這可能是微粒引起熱原樣反應(yīng)。Jonas也觀察到此類(lèi)反應(yīng)。我國(guó)學(xué)者也注意到中藥注射劑在臨床上的熱原反應(yīng)，同時(shí)對(duì)注射劑的微粒進(jìn)行了深入研究。

1.7 變態(tài)反應(yīng)

姜慧芳等[2]研究發(fā)現(xiàn)，中藥注射劑所致不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度以“一般的”最為多見(jiàn)，不良反應(yīng)臨床累及的器官和(或)系統(tǒng)主要為皮膚及其附件。其中皮疹、瘙癢是其主要的臨床表現(xiàn);其次是全身性的損害，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、過(guò)敏性休克等。清開(kāi)靈注射液含有水牛角提取物，內(nèi)含蛋白質(zhì)，可能刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，引起過(guò)敏反應(yīng)[3]。又有報(bào)道，復(fù)方丹參注射液中的丹參酮與血漿蛋白結(jié)合，從而引起機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)[4]。

2 中藥注射劑自身存在的缺陷

2.1 組方問(wèn)題

個(gè)別注射劑處方組合不夠合理，處方中藥味多，組分復(fù)雜，基礎(chǔ)研究薄弱，成分不清，使質(zhì)量難以控制，有些成分不穩(wěn)定，制成注射液之后，導(dǎo)致注射液不穩(wěn)定，增加了安全隱患。

2.2 原料藥來(lái)源生產(chǎn)工藝及操作環(huán)境的影響

不同企業(yè)生產(chǎn)的同一品種，由于藥材產(chǎn)地不同，使用的輔料及質(zhì)量不同，導(dǎo)致同一產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，有些藥材中的有效成分采收季節(jié)不同含量也不同，使用不同采收的藥材，產(chǎn)品質(zhì)量不一，炮制方法對(duì)中藥飲片質(zhì)量影響大，各地飲片工藝完全不同，導(dǎo)致注射液成分也有不同。楊鵬彬等[5]研究表明，同批號(hào)藥液各包裝內(nèi)的微粒個(gè)體差異較大，其原因出中藥注射劑制備工藝導(dǎo)致成分殘留外，還在于運(yùn)輸、儲(chǔ)存過(guò)程中因溫度、光線(xiàn)等條件改變而產(chǎn)生大量微粒，還有爆裂、脫屑、漏氣等現(xiàn)象。

2.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題

有些中藥注射劑使用的原輔料沒(méi)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，有的原藥材甚至連法定標(biāo)準(zhǔn)也沒(méi)有，半成品及成品在定性方面質(zhì)控要求不規(guī)范、缺項(xiàng)或指標(biāo)偏低，有的品種質(zhì)量控制方法及指標(biāo)不科學(xué)、不合理、不可控，缺乏特征性，專(zhuān)屬性、重現(xiàn)性差，甚至有的注射劑中有效成分的標(biāo)準(zhǔn)品也無(wú)對(duì)照品，難以進(jìn)行含量測(cè)定。

3 過(guò)多不適當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥

中藥注射劑與抗生素等其他化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用十分普遍，在使用過(guò)程中也存在一些超范圍、超適應(yīng)證、超劑量、超療程用藥。中藥注射劑與抗生素合用存在不可預(yù)知的因素。(1)機(jī)體因素:患者的高敏體質(zhì);(2)年齡因素:尤其是老年患者;(3)病理因素:疾病進(jìn)程中的每個(gè)階段，對(duì)藥物的敏感性是否一致;(4)藥物因素:藥物濃度的高低與藥液pH值的變化。周燕文等[6]研究表明，雙黃連注射液與諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、硫酸卡那霉素配伍后，溶液pH值升高，藥物的溶解度降低，有沉淀生成。殷立新等[7]發(fā)現(xiàn)，穿琥寧注射液與慶大霉素、阿米卡星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星配伍后有沉淀生成。陳雅珠等[8]認(rèn)為，穿琥寧注射液的主要成分在酸性條件下不穩(wěn)定，與阿米卡星、硫酸西索米星、硫酸妥布霉素等酸性較強(qiáng)的氨基糖苷類(lèi)抗生素配伍后，有沉淀生成。此外，中藥注射劑加入溶劑后，由于其濃度的改變、pH值的變化，導(dǎo)致不溶性微粒數(shù)增加。從而引發(fā)藥品不良反應(yīng)，增加了不良反應(yīng)發(fā)生率，給患者帶來(lái)了安全隱患。張慧霞等[9]對(duì)3 414例發(fā)生中藥注射劑不良反應(yīng)的患者分析發(fā)現(xiàn)，超劑量用藥者730例，占總數(shù)的21.38%。徐愛(ài)文等[10]對(duì)注射液微粒累加的研究表明，聯(lián)合用藥越多，微粒增加越明顯。張春泉等[11]研究發(fā)現(xiàn)，中藥注射劑如刺五加、復(fù)方丹參注射液以及β七葉皂苷鈉粉針劑不宜選用0.9%或10%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，原因是配伍后藥液變混濁、產(chǎn)生沉淀。

4 西醫(yī)師缺乏中醫(yī)理論學(xué)習(xí)，未遵循中醫(yī)理論使用中藥注射劑

中藥注射劑因其起效迅速作用強(qiáng)而被廣泛開(kāi)發(fā)應(yīng)用。中藥注射劑是在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下研制的，其使用也應(yīng)依據(jù)中醫(yī)的辨證理論。目前，臨床使用的中藥注射劑絕大多數(shù)由西醫(yī)師使用，由于專(zhuān)業(yè)的限制，他們對(duì)中醫(yī)的證候的理解、中藥注射劑的適用指征和停藥指征的掌握上存在一定的局限性，難以做到完全按照中醫(yī)理論處理，造成重病輕醫(yī)或病輕醫(yī)重的情況，這是目前中藥注射劑導(dǎo)致無(wú)效或引發(fā)不良反應(yīng)的一個(gè)重要原因。

5 對(duì)策

中藥注射劑是在中藥制劑基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代制劑技術(shù)發(fā)展起來(lái)的新劑型，在醫(yī)療實(shí)踐中發(fā)揮了重要的作用。面對(duì)中藥注射劑臨床使用過(guò)程中日益突出的不良反應(yīng)問(wèn)題，SFDA于2009年制定并發(fā)布了《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作方案》(簡(jiǎn)稱(chēng)《方案》)，為臨床合理使用中藥注射劑提供了法律依據(jù)。

5.1 醫(yī)療單位應(yīng)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)護(hù)人員合理使用中藥注射劑的宣傳教育，提高醫(yī)護(hù)人員的防范意識(shí)

按照《方案》的要求使用，加強(qiáng)采購(gòu)、驗(yàn)收、存儲(chǔ)、調(diào)劑管理，確保中藥注射劑質(zhì)量，加強(qiáng)臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，及時(shí)解決問(wèn)題。中藥注射劑臨床使用過(guò)程中，醫(yī)師負(fù)責(zé)對(duì)疾病的診斷處方;護(hù)士負(fù)責(zé)藥品的配制、注射、觀察用藥反應(yīng);藥師負(fù)責(zé)采購(gòu)藥品的質(zhì)量，準(zhǔn)確調(diào)劑，同時(shí)還要指導(dǎo)護(hù)士正確配液及輸注藥品，保證注射液安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適宜地使用。

5.2 重視中藥注射劑的配伍問(wèn)題

中藥注射劑成分復(fù)雜，一種中藥注射劑本身就是多種成分組成，在與其他藥物配伍，極易發(fā)生理化性質(zhì)改變，如pH值變化、滲透壓改變，溶解度下降或發(fā)生聚合反應(yīng)。因此，建議在藥師指導(dǎo)下加強(qiáng)中藥注射劑臨床用藥監(jiān)護(hù)措施，單獨(dú)使用中藥注射劑，提高安全性。

5.3 明確中藥注射劑不溶微粒種類(lèi)，減少不溶性顆粒

呂強(qiáng)等[12，13]經(jīng)19批實(shí)驗(yàn)表明，中藥注射劑中2～10微粒占總微粒的99%，較化學(xué)藥注射劑同粒徑微粒的98%為多，小針劑中中藥比化學(xué)藥不溶性微粒多，粉針比水針多。同時(shí)研究又表明，離子微孔濾膜幾何形狀規(guī)則，孔徑均勻，基本是圓柱直通孔，自重輕，截留高，化學(xué)穩(wěn)定性及生物學(xué)特性好，表面沒(méi)有粒子，適宜橫向流過(guò)濾或反沖，對(duì)濾液無(wú)污染。截流微粒最簡(jiǎn)單、最安全的辦法是使用一次性輸液器，必須靜脈用藥時(shí)，應(yīng)選用質(zhì)優(yōu)的一次性輸液器，尤其是精密藥液過(guò)濾器。

5.4 注意溶劑配置環(huán)境

鑒于微粒的臨床危害極大，配制輸液應(yīng)在萬(wàn)級(jí)下的局部百級(jí)環(huán)境中進(jìn)行，杜絕開(kāi)放式配制，因此安全配制輸液的必備條件是建立靜脈用藥調(diào)配中心(PIVAS)[14，15]。

5.5 注意滴注速度

當(dāng)靜脈滴注速度大于血液流速時(shí)，靜脈壓增高，血管壁受到較大刺激，可誘發(fā)靜脈炎、注射部位疼痛、瘙癢、麻木、硬結(jié)等不良反應(yīng)。

5.6 加強(qiáng)中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，有效提高質(zhì)量的可控性

到目前為止，我國(guó)已有批準(zhǔn)文號(hào)的中藥注射劑達(dá)130余種，這些中藥注射劑有很多是在20世紀(jì)國(guó)家實(shí)施新藥審批辦法以前開(kāi)發(fā)的品種，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低，存在安全隱患[16]。中藥注射劑產(chǎn)業(yè)要生存和發(fā)展，就必須徹底改變現(xiàn)狀。首先應(yīng)大幅提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)中藥注射劑進(jìn)行總成分、有效成分及有害物質(zhì)的全方位控制，只有高標(biāo)準(zhǔn)的要求，才能帶動(dòng)制造工藝的進(jìn)步。其次，指紋圖譜是控制中藥注射劑質(zhì)量較為有效的手段[17]，它的實(shí)施將帶動(dòng)中藥注射劑行業(yè)的全面進(jìn)步，因此，中藥注射劑行業(yè)要全面實(shí)施指紋圖譜，促進(jìn)中藥注射劑質(zhì)量的提高。

總之，企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格遵照《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)》等3個(gè)文件，制定本企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)要求，以保證安全用藥。如SFDA公布的冠心寧、紅花、黃芪、脈絡(luò)寧、舒血寧、生脈、痰熱清等7個(gè)中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。鑒于目前中藥注射劑安全使用的基礎(chǔ)不牢，臨床使用中藥注射劑要嚴(yán)格遵循SFDA公布的原則。

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