李曾 綜述 廖洪 審校

四川省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610041

乙?；且环N可逆的蛋白質(zhì)共價(jià)修飾形式，由組蛋白乙?；?histone acetyltransferase，HAT)和組蛋白去乙?；?HDAC)共同參與調(diào)控，兩者之間的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)控著組蛋白的乙?；?去乙?；揎棤顟B(tài)，而這恰是基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵機(jī)制之一。近年許多研究表明，HDAC異常導(dǎo)致的組蛋白乙酰化狀態(tài)失衡與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。組蛋白的低乙?；透呒谆悄[瘤細(xì)胞的主要特征之一，因此在腫瘤細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)的HDAC成為腫瘤研究和治療作用的新靶點(diǎn)。本文就HDAC(尤其是HDAC1)與泌尿生殖系腫瘤(包括腎癌、膀胱癌和前列腺癌)的研究進(jìn)展和研究意義等方面作一綜述。

1 HDAC家族(HDACs)

HDACs最早是在釀酒酵母中被發(fā)現(xiàn)，后來相繼在不同的生物中發(fā)現(xiàn)多種HDACs，迄今已發(fā)現(xiàn)18種，按照其與酵母HDACs的同源性可分為4大類，HDAC1即屬于第Ⅰ類，主要存在于細(xì)胞核中，并普遍表達(dá)于各種人類細(xì)胞系和組織，而且在不同組織類型中，表達(dá)明顯不同。HDACs導(dǎo)致的組蛋白高度乙酰化活動(dòng)同基因沉默相關(guān)，它能促進(jìn)組蛋白去乙?；黾覦NA和組蛋白的結(jié)合力，干擾DNA和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，抑制相關(guān)抑癌基因轉(zhuǎn)錄。而編碼HDACs的基因表達(dá)改變和突變將導(dǎo)致調(diào)節(jié)細(xì)胞重要功能(如細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和凋亡)相關(guān)主要基因轉(zhuǎn)錄的失衡，從而促使腫瘤的發(fā)生［1］。

2 HDAC1與腫瘤

HDAC1是1996年由美國哈佛大學(xué)Taunton發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)哺乳動(dòng)物的HDAC，其蛋白質(zhì)含有482個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量約為55×103，它是多種蛋白質(zhì)復(fù)合物的催化亞單位，參與組蛋白和非組蛋白的蛋白質(zhì)去乙?；?，推測可能是哺乳動(dòng)物基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子。HDAC1介導(dǎo)核小體結(jié)構(gòu)改變和調(diào)節(jié)基因表達(dá)及位點(diǎn)特異DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄抑制子的轉(zhuǎn)錄抑制作用，參與細(xì)胞周期進(jìn)程和分化，此外，還能通過線粒體轉(zhuǎn)位促進(jìn)癌基因合成，抑制基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡抑制和分化障礙。HDAC1的高表達(dá)能明顯增加腫瘤細(xì)胞的增殖能力，并且可影響細(xì)胞外基質(zhì)而使腫瘤細(xì)胞的移行和侵襲力明顯加強(qiáng)，而其表達(dá)水平是細(xì)胞周期依賴性和(或)被高細(xì)胞密度影響，如在人前列腺癌細(xì)胞系PC-3中的表達(dá)［2］。

在所有HDACs中，HDAC1與腫瘤的關(guān)系最具代表性，它的表達(dá)可能與多種腫瘤如胃癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌和宮頸癌等的進(jìn)展有關(guān)，許多包括調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、分化和增殖的轉(zhuǎn)錄因子和有絲分裂過程都直接同HDAC1有直接關(guān)系，所以它的失活影響涉及增殖和凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。Silvia等［3］證明人腫瘤細(xì)胞缺乏HDAC1不能進(jìn)行有絲分裂，而是通過Caspase-3激活途徑進(jìn)入凋亡，同時(shí)細(xì)胞周期停滯在G1期或G2/M過渡期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長，故剔除HDAC1的表達(dá)能抑制腫瘤生長。初步發(fā)現(xiàn)HDAC1在卵巢癌細(xì)胞的增殖中扮演重要角色，HDAC1 siRNA通過下調(diào)CyclinA的表達(dá)能明顯抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖［4］。

3 HDAC1抑制劑與腫瘤

HDAC抑制劑(histone deacetylase inhibitors，HDACIs)被證明對(duì)于基因的表達(dá)有重要影響，特別是抑癌基因，并且呈高度選擇性，HDACIs能上調(diào)一些抑癌基因(如P21WAF/CIPl)的表達(dá)而抑制另一些基因(如血管生長因子)的表達(dá)，從而抑制腫瘤生長［5］。其抗腫瘤機(jī)制主要包括：(1)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯在某個(gè)期(如G1或G2)、促進(jìn)其分化及誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生；(2)抑制腫瘤細(xì)胞的遷移、浸潤和轉(zhuǎn)移；(3)抑制腫瘤細(xì)胞的血管生成［6］。

HDACIs對(duì)大多數(shù)腫瘤具有抑制作用，包括對(duì)化療耐藥的腫瘤。研究證明CG200745能通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中p53的乙酰化導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞周期停滯，分化和凋亡［7］，而卵巢癌細(xì)胞較正常細(xì)胞對(duì)FK228更敏感［8］。同樣，聯(lián)合應(yīng)用HDACIs和DNMT1抑制劑可以恢復(fù)乳腺癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性。此外，丙戊酸(VPA)和普羅比妥鈉丁氯倍他松(NaBu)還能通過增加H3和H4的乙酰化，激活P21WAF1/CIPl的轉(zhuǎn)錄并最終阻滯細(xì)胞周期在G2/M期來降低人間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖潛能和多分化能力［9］。

4 HDAC1與泌尿生殖系腫瘤

4.1 HDAC1及其抑制劑與腎癌

4.1.1 HDAC1與腎癌

HDAC1同許多實(shí)體瘤的侵襲性和進(jìn)展密切相關(guān)，但在腎癌(RCC)中的表達(dá)報(bào)道很少，F(xiàn)ritzsche等［10］研究了106例腎癌和腫瘤鄰近組織中HDAC 1、2和3的表達(dá)，結(jié)果顯示60%的腎癌表達(dá)HDAC1和HDAC2，相反，HDAC3只有13%的表達(dá)。

4.1.2 HDAC1抑制劑與腎癌

眾所周知，腎癌對(duì)化療、放療及免疫治療均不敏感，HDAC1過表達(dá)及對(duì)其功能的了解，促進(jìn)了HDAC1抑制劑的發(fā)展和應(yīng)用，研究證明其對(duì)包括腎癌在內(nèi)的多種腫瘤具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。HDAC1抑制劑LBH589作用于其人RCC組織中的靶點(diǎn)—Aurora A和Aurora B激酶，進(jìn)一步導(dǎo)致兩者的雙重降解，最后使腫瘤細(xì)胞G2/M期停滯和細(xì)胞凋亡，同時(shí)還能在體內(nèi)抑制成瘤［11］。一種新型抑制劑KBH-A145亦能在體內(nèi)和體外明顯抑制腎癌的生長，這可能是通過HDAC1的妥協(xié)募集來誘導(dǎo)P21WAF1/CIPl， 從而導(dǎo)致啟動(dòng)子區(qū)域的高度乙?；⑹顾械募?xì)胞停滯在G2/M 期來實(shí)現(xiàn)的［12］。Jones等［13］揭示VPA(丙戊酸)呈劑量依賴明顯上調(diào)組蛋白H3和H4，引起腎癌細(xì)胞生長停止，同時(shí)改變細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白(CDK2、CyclinB、p21和Rb等)，而在體內(nèi)，VPA明顯抑制Caki-1，VPA聯(lián)合IFN-α在體外明顯提高VPA對(duì)腎癌的單獨(dú)作用。最新研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合VPA和低劑量的IFN-α能在體外和體內(nèi)明顯抑制腎癌的增殖和黏附，而這不是VPA和IFN-α獨(dú)自作用所能產(chǎn)生的結(jié)果，機(jī)制可能是兩者改變涉及細(xì)胞生長、存活、免疫反應(yīng)、細(xì)胞遷徙和黏附基因(如化學(xué)增活素CXCL10、CXCL11、CXCL16等) 和黏附分子編碼基因NCAM1、ICAM1、VCAM1等)［14］。同樣，SAHA(異羥肟酸)和cRA在人腎細(xì)胞癌系SKPC06和SKRC39中可以增加類視黃醇的抗腫瘤作用，但SKRC39的增殖作用不被cRA所抑制，而SAHA卻能單獨(dú)抑制兩種細(xì)胞的增殖，此外兩者的聯(lián)合作用涉及到眾多關(guān)于抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)的基因，如dhrs9、gata3、txk和vhl等［15］。高劑量的IL-2對(duì)于轉(zhuǎn)移性腎癌有效果，但是高劑量IL-2的不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用，HDAC1抑制劑MS-275聯(lián)合低劑量IL-2在腎細(xì)胞癌鼠模型中具有較明顯的體內(nèi)抗腫瘤協(xié)同效應(yīng)，其抗腫瘤作用涉及減少T調(diào)節(jié)細(xì)胞和通過脾細(xì)胞增加抗腫瘤效應(yīng)，這提供了聯(lián)合兩者治療腎癌的新思路［16］。Van Oosten 等［17］通過使用HDAC1抑制劑(如sodium butyrate和TSA)增加TRAIL-R2的表達(dá)來調(diào)節(jié)腎癌對(duì)TRAIL/Apo-2L(TNF-相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)/Apo-2L)的誘導(dǎo)凋亡作用，闡明了兩者聯(lián)合治療腎癌的前景。在其進(jìn)一步研究中證明聯(lián)合TSA不僅增強(qiáng)Ad5-TRAIL(重組腺病毒編碼人TNFSF10)的細(xì)胞毒性，同樣誘導(dǎo)TRAIL-R2表達(dá)，提高死亡誘導(dǎo)信號(hào)通路復(fù)合物形成，并提高Caspase-8的激活，最終誘導(dǎo)腎癌細(xì)胞的凋亡［18］。

4.2 HDAC1及其抑制劑與膀胱癌

近年來，關(guān)于HDAC1抑制劑與膀胱癌的研究報(bào)道不少。如TSA能誘導(dǎo)P21WAF1和阻滯細(xì)胞周期G1，初步表明TSA 在體外能抑制膀胱癌細(xì)胞生長［19］。Ozawa 等［20］的研究證明HDAC1 mRNA在人膀胱癌標(biāo)本中高表達(dá)，且主要在胞質(zhì)和胞核表達(dá)，HDAC1抑制劑VPA(丙戊酸)在體外能有效抑制對(duì)傳統(tǒng)化療耐藥的人膀胱癌細(xì)胞生長，機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié) P21WAF1蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步研究揭示VPA在體外和體內(nèi)上調(diào)CAR，而CAR的異質(zhì)性影響腫瘤轉(zhuǎn)導(dǎo)效率，提出一種抑制體外腺體調(diào)節(jié)基因腫瘤細(xì)胞的新策略［21］。SAC(磺胺?；桨窂?fù)合物)亦能在體外有效抑制膀胱癌細(xì)胞增殖，顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)生且主要誘導(dǎo)G1期細(xì)胞發(fā)生調(diào)亡，上調(diào)P21WAF1/CIPlmRNA表達(dá)，其抗腫瘤生長機(jī)制可能是通過上調(diào)P21WAF1/CIPlmRNA水平從而使細(xì)胞阻滯于G1期所致［22］。而PXD101在體內(nèi)和體外抑制膀胱癌細(xì)胞(5637、T24、J82和RT4)生長，并且P21WAF1在腫瘤裸鼠模型中高表達(dá)，機(jī)制與其誘導(dǎo)P21WAF1、核心HDAC和細(xì)胞關(guān)聯(lián)基因上調(diào)有關(guān)［23］。此外，HDAC1抑制劑(特別是丁氯倍他松和TSA)調(diào)節(jié)膀胱癌T24細(xì)胞腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)抵抗，增加TRAIL-R2基因轉(zhuǎn)錄，從而增加死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體形成(DISC)、Caspase 激活和線粒體糖皮質(zhì)激素潛能的丟失來導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，表明HDACIs聯(lián)合TRAIL的治療潛能對(duì)于膀胱癌是一種可供選擇的治療手段［24］。在MS-275 和TSA作用于人膀胱癌細(xì)胞系T24的研究中，兩者抑制T24是呈濃度和時(shí)間依賴性，并阻止細(xì)胞于周期G0/G1，誘導(dǎo)其凋亡，機(jī)制可能是通過增加HDAC的表達(dá)水平，下調(diào)P21WAF1/CIPl、上調(diào)CyclinA 及改變Bcl-2 和Bax的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的［25］。

4.3 HDAC1及其抑制劑與前列腺癌

4.3.1 HDAC1與前列腺癌

據(jù)報(bào)道HDAC在192例前列腺癌中高表達(dá)(69.8%)，且其陽性表達(dá)率與腫瘤去分化密切相關(guān)［26］。而在雄激素非依賴性前列腺癌標(biāo)本和CWR22鼠移植模型中HDAC1的表達(dá)亦是上調(diào)的，且其調(diào)節(jié)是雄激素依賴性的，證明其可能是雄激素非依賴性前列腺癌的潛在治療靶點(diǎn)［27］。

4.3.2 HDAC1抑制劑與前列腺癌

HDAC1在前列腺癌的進(jìn)展中扮演重要角色，而其抑制劑被證明能抑制前列腺癌細(xì)胞生長、分化和凋亡，聯(lián)合HDACIs同其它化療或放療對(duì)其治療具有巨大前景［28］。研究證明FK228在極低濃度通過清除前列腺癌細(xì)胞中一系列重要信號(hào)蛋白如AR和Her-2等，同時(shí)阻斷對(duì)腫瘤細(xì)胞生長具有重要作用的多條細(xì)胞信號(hào)通路如Her-2/MAPK、AR通路等來誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡［29］。而從苦瓜中分離得到的核蛋白體失活蛋白MCP30能在體外PIN和前列腺癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并在體內(nèi)抑制前列腺癌PC-3細(xì)胞生長，但是在普通前列腺細(xì)胞并無作用，推測機(jī)制可能為抑制HDAC1激活和促使組蛋白3和4乙?；?，誘導(dǎo)PTEN 表達(dá)，導(dǎo)致Akt磷酸化，此外，還通過減少β-catenin核積累抑制Wnt信號(hào)通路激活，降低c-Myc和Cyclin-D1水平［30］。Bj?rkman等［31］明確了HDAC1抑制劑的分子活動(dòng)和雄激素剝奪在ERG-陽性前列腺癌中的凋亡協(xié)同作用，推測HDAC1抑制劑聯(lián)合雄激素剝奪在體外能有效抑制TMPRSS2-ERG-融合陽性前列腺癌。

眾所周知，AR在調(diào)節(jié)涉及雄激素依賴和非依賴性前列腺癌形成基因的表達(dá)方面扮演重要角色，而AR的調(diào)節(jié)是通過改變HAT共激活蛋白，或HDAC1的結(jié)合來實(shí)現(xiàn)的，AR和HDAC1之間的聯(lián)系可能是AR功能調(diào)節(jié)的另外一個(gè)機(jī)制［32］。進(jìn)一步研究證明HDAC1在雄激素依賴和非依賴性前列腺癌中對(duì)AR功能是必需的，HDAC1抑制劑如SAHA和LBH589等，阻斷許多基因的AR調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活動(dòng)，雖然基因敲除HDAC1或HDAC3同樣能夠抑制AR調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，但是HDAC1抑制劑能夠降低前列腺癌細(xì)胞中的雄激素受體蛋白水平，其通過在AR同靶向基因的增強(qiáng)子結(jié)合后抑制共激活子/ RNA 聚合酶Ⅱ復(fù)合物來阻斷AR活動(dòng)，這種作用包括在去勢抵抗前列腺癌模型中得到證實(shí)［33］。

而許多針對(duì)HDAC1的靶向治療研究亦有較大進(jìn)展，如人PIRH2是AR功能的重要調(diào)節(jié)子，且在前列腺癌中呈過表達(dá)，其通過阻止HDAC1提高雄激素受體通路，為前列腺癌的靶向治療提供了新思路［34］。最新研究表明，通過miR-449a敲除其直接靶向基因HDAC1，在前列腺癌細(xì)胞中可引起Rb-依賴細(xì)胞周期停滯和老化，從而發(fā)揮其腫瘤抑制作用［35-36］。

5 研究HDAC1的臨床意義

泌尿生殖系腫瘤嚴(yán)重威脅著人類(特別是中老年男性)的健康，且近年來發(fā)病率逐漸上升，而對(duì)其治療的研究亦成為熱點(diǎn)，但傳統(tǒng)的治療手段如外科手術(shù)和放化療等對(duì)其治療效果有限，特別是腎癌和前列腺癌。隨著分子生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展及對(duì)泌尿生殖系腫瘤相關(guān)發(fā)生發(fā)展機(jī)制的深入研究，使我們針對(duì)其某些與腫瘤增殖和自我更新等相關(guān)的分子信號(hào)通路(如Notch和Wnt等)及基因靶點(diǎn)(如HDAC1)將治療策略擴(kuò)展到分子靶向領(lǐng)域，因此加深研究HDAC1等與腫瘤(包括泌尿生殖系腫瘤)密切相關(guān)的重要基因，將對(duì)我們進(jìn)一步了解泌尿生殖系腫瘤(腎癌、膀胱癌和前列腺癌)發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、耐藥的分子機(jī)制和其臨床治療、預(yù)后、避免不必要的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響及發(fā)揮積極的指導(dǎo)意義，HDAC1將成為臨床泌尿生殖系腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。

6 結(jié)語

近年雖然在HDAC1與泌尿生殖系腫瘤關(guān)系及治療的研究領(lǐng)域取得了一些重要進(jìn)展，如多種新型HDAC1抑制劑及靶向敲除HDAC1在體內(nèi)和體外抑制腎癌，膀胱癌及前列腺癌的增殖，誘導(dǎo)其凋亡方面等，但仍還有許多亟待解決的問題，譬如HDAC1影響泌尿生殖系腫瘤發(fā)生、發(fā)展的具體分子機(jī)制、其高效靶向抑制劑的研究及與化療和免疫治療藥物聯(lián)合應(yīng)用等方面。相信隨著這些方面研究的深入，臨床泌尿生殖系腫瘤的治療會(huì)取得突破性進(jìn)展。

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