王 軍,呂文發(fā),婁玉杰

(1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院,吉林長(zhǎng)春 130118;2.遼寧醫(yī)學(xué)院畜牧獸醫(yī)學(xué)院,遼寧 錦州121001)

哺乳動(dòng)物的生殖過(guò)程是個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控的復(fù)雜生理過(guò)程,依賴于下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)有規(guī)律、有節(jié)奏的相互協(xié)調(diào)和制約。2003年3個(gè)研究小組分別意外地發(fā)現(xiàn)KiSS-1/GPR54系統(tǒng)在人和小鼠初情期的啟動(dòng)上起著關(guān)鍵的“把門”作用[1-3],這一重大發(fā)現(xiàn)揭開了人們對(duì)哺乳動(dòng)物生殖內(nèi)分泌調(diào)控機(jī)制研究的新篇章。迄今為止,有關(guān)KiSS-1/GPR54系統(tǒng)對(duì)初情期啟動(dòng)的作用及其機(jī)制已經(jīng)基本探明,然而KiSS-1/GPR54系統(tǒng)在發(fā)情周期、妊娠期和泌乳期間的作用還很少有報(bào)道。本文綜述了KiSS-1/GPR54系統(tǒng)在哺乳動(dòng)物初情期啟動(dòng)、發(fā)情周期、妊娠期和泌乳期間作用的新的研究進(jìn)展,旨在為闡明KiSS-1/GPR54系統(tǒng)在雌性哺乳動(dòng)物生殖中的作用提供參考。

1 KiSS-1/GPR54系統(tǒng)概述

KiSS-1基因是Lee等(1996)研究人黑瘤素細(xì)胞不同轉(zhuǎn)移能力時(shí)發(fā)現(xiàn)并命名的,其具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移作用。2001年,這個(gè)基因編碼的產(chǎn)物kisspeptin被發(fā)現(xiàn),它們是同一蛋白質(zhì)前體的不同水解產(chǎn)物。KiSS-1基因編碼的前體是由145個(gè)氨基酸組成的親水性蛋白質(zhì),kisspeptin在體內(nèi)被水解為54個(gè)氨基酸構(gòu)成的分泌肽,稱為 kisspeptin-54,kisspeptin-54經(jīng)過(guò)不同蛋白加工形式能形成含有14、13或 10個(gè)氨基酸的產(chǎn)物,分別稱為kisspeptin-14、kisspeptin-13和 kisspeptin-10,它們具有相似的生物學(xué)活性和功能,統(tǒng)稱為kisspeptins[4]。G蛋白偶聯(lián) 受體 54(G protein-coupledreceptor54,GPR54)是kisspeptins的受體,其與kisspeptins組成KiSS-1/GPR54系統(tǒng)。

2 KiSS-1/GPR54系統(tǒng)在初情期啟動(dòng)中的作用

自從2003年以來(lái),人們對(duì)KiSS-1/GPR54系統(tǒng)在初情期啟動(dòng)中的作用進(jìn)行了系統(tǒng)研究。對(duì)小鼠、大鼠、猴子和豬等多種動(dòng)物的研究表明,KiSS-1和GPR54基因在下丘腦的表達(dá)呈發(fā)育性變化,且在初情期的表達(dá)量明顯增加[4]。藥理學(xué)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在小鼠和大鼠嬰兒期和幼年期,腦室內(nèi)灌注或靜脈注射kisspeptins均能促進(jìn) GnRH、FSH和 LH的分泌[5-6],且重復(fù)注射kisspeptins可以使雌性大鼠提前達(dá)到性成熟[7]。體外試驗(yàn)顯示,對(duì)kisspeptins起反應(yīng)的GnRH神經(jīng)元比例在初情期時(shí)顯著增加,體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)隨著初情期的到來(lái),kisspeptins促進(jìn)LH分泌所需的劑量逐漸變小,且GPR54的膜外結(jié)合效率在初情期明顯增加[5]。總之,現(xiàn)有的研究表明,KiSS-1/GPR54系統(tǒng)在哺乳動(dòng)物初情期啟動(dòng)過(guò)程中起著關(guān)鍵的“把門”作用,就其作用機(jī)制而言,現(xiàn)在學(xué)者普遍認(rèn)為,kisspeptins能夠與GPR54結(jié)合,激活GnRH神經(jīng)元,刺激GnRH的釋放,進(jìn)而促進(jìn)FSH和LH的釋放,啟動(dòng)初情期的到來(lái)。

3 KiSS-1/GPR54系統(tǒng)在發(fā)情周期中的作用

Roa等研究發(fā)現(xiàn),在大鼠發(fā)情周期各階段kisspeptin-10均能促進(jìn)LH的分泌,其中排卵前的作用最大,而在間情期的作用最小。盡管在間情期的作用最小,但是敏感性反而增加,0.1 pmol/mL的kisspeptins在間情期就能促進(jìn)LH的分泌,而在發(fā)情期則需要10 pmol/mL才能促進(jìn)LH的分泌[8],這說(shuō)明敏感性和最大作用可能有不同調(diào)節(jié)方式。對(duì)人的研究發(fā)現(xiàn) kisspeptins也能促進(jìn)月經(jīng)周期各階段 LH的分泌,并且也是在排卵前效應(yīng)最大[9]。kisspeptins在排卵前的這種作用可能與LH峰有關(guān),且給發(fā)情前期的大鼠注射kisspeptins抗體能阻止LH峰的出現(xiàn)[10],這些研究說(shuō)明kisspeptins參與了排卵的調(diào)控。對(duì)發(fā)情前期和發(fā)情期期間下丘腦KiSS-1和GPR54基因表達(dá)規(guī)律的進(jìn)一步研究有助于闡明這個(gè)問題。

在發(fā)情周期各階段,kisspeptins對(duì)LH分泌的不同程度作用,可能與發(fā)情周期各階段性腺類固醇激素水平的波動(dòng)有關(guān)。雖然切除卵巢并不能阻止kisspeptins對(duì)LH分泌的作用,但是恢復(fù)性腺類固醇激素后卻顯著加強(qiáng)了kisspeptins的這種作用[8]。這表明KiSS-1/GPR54系統(tǒng)受性腺類固醇激素的正反饋調(diào)節(jié),對(duì)排卵起著關(guān)鍵作用。有關(guān)其調(diào)控機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn)在排卵前阻斷雌激素受體α不僅能顯著削弱kisspeptins對(duì)LH分泌的作用,而且能導(dǎo)致LH峰不出現(xiàn)和不排卵,而注射GnRH后能夠恢復(fù)LH峰和排卵,且能夠最大限度的提高LH的分泌[11]。這說(shuō)明雌激素和雌激素受體α能正調(diào)控kisspeptin對(duì)GnRH/LH的促進(jìn)作用,進(jìn)而調(diào)節(jié)LH峰的出現(xiàn)和排卵。

4 KiSS-1/GPR54系統(tǒng)在妊娠期和泌乳期中的作用

研究發(fā)現(xiàn)孕婦血漿中kisspeptins濃度隨著妊娠時(shí)間的延長(zhǎng)而增加,妊娠早期、中期和末期分別為1 230 fmol/mL、4 590 fmol/mL 和9 590 fmol/mL,而分娩后第5天降到正常水平(7.63 fmol/mL)[12]。妊娠期間高水平的kisspeptins卻伴隨著低水平的促性腺激素,這與kisspeptins對(duì)促性腺激素分泌的促進(jìn)作用相矛盾,其原因可能是kisspeptins的去極化導(dǎo)致的。但是對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)在妊娠的中、后期,kisspeptin-10均能促進(jìn) LH分泌,且 LH對(duì)kisspeptins的靈敏度很高,在妊娠中期0.1 pmol/mL的kisspeptin-10就能促進(jìn)LH分泌,這至少說(shuō)明大鼠妊娠期間kisspeptins并沒有發(fā)生去極化現(xiàn)象[8],其生理意義目前還不清楚,還需要深入研究。有研究表明kisspeptins與妊娠早期滋養(yǎng)層侵襲子宮有重要聯(lián)系,其可能通過(guò)自分泌途徑來(lái)調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層侵入子宮[13]。此外,Yasuhiro等發(fā)現(xiàn)妊娠晚期人類胎兒腎上腺GPR54表達(dá)量比成年人高50倍,同時(shí)體外試驗(yàn)顯示kisspeptin-54能顯著增加胎兒腎上腺醛固酮的產(chǎn)量[14],這說(shuō)明妊娠期高水平的kisspeptins可能與胎兒腎上腺醛固酮的產(chǎn)量有關(guān)。

對(duì)于泌乳期間KiSS-1/GPR54系統(tǒng)的表達(dá)規(guī)律,Roa等研究發(fā)現(xiàn),泌乳期大鼠下丘腦KiSS-1基因的表達(dá)量與間情期類似[8],而 Yamada等利用RT-PCR和免疫組化技術(shù)對(duì)大鼠的研究表明,泌乳期間下丘腦弓狀核上 KiSS-1基因表達(dá)量明顯降低[15],這可能是由不同研究方法造成的。Yamada等研究的是特異神經(jīng)核團(tuán)上KiSS-1基因的表達(dá)量,而Roa等研究的是整個(gè)下丘腦的表達(dá)量,這種方法很有可能削弱特異神經(jīng)核團(tuán)上基因表達(dá)量的檢測(cè)。下丘腦弓狀核上KiSS-1基因的這種低表達(dá)很可能與泌乳期間促性腺激素軸被抑制有關(guān)。盡管泌乳期間LH的分泌被抑制,腦室內(nèi)注射kisspeptins仍能促進(jìn)LH的分泌,這說(shuō)明泌乳期間kisspeptins仍有功能,然而與非泌乳期相比,kisspeptins的促進(jìn)作用變?nèi)?只有高劑量才能有作用[8,15]。這很可能是由于泌乳期間下丘腦GPR54基因表達(dá)量降低[15],進(jìn)而導(dǎo)致對(duì)外源kisspeptins敏感性降低造成的。

5 結(jié)語(yǔ)

自從2003年以來(lái),盡管對(duì)KiSS-1/GPR54系統(tǒng)在雌性哺乳動(dòng)物生殖中作用的研究在短時(shí)間內(nèi)取得了很大的進(jìn)展,但仍有很多問題需要深入研究。目前,對(duì)KiSS-1/GPR54系統(tǒng)的研究多集中在初情期階段,而對(duì)發(fā)情周期、妊娠期和泌乳期階段KiSS-1/GPR54系統(tǒng)的表達(dá)和功能研究還較少。例如,KiSS-1/GPR54系統(tǒng)對(duì)排卵的作用機(jī)制是什么?妊娠期血漿中高水平kisspeptins的功能是什么?泌乳期間下丘腦KiSS-1基因表達(dá)下調(diào)是如何實(shí)現(xiàn)的?這些問題都有待于深入研究?？傊?KiSS-1/GPR54系統(tǒng)在雌性哺乳動(dòng)物生殖各階段中的作用及其機(jī)制還有很多問題未解決,但我們相信隨著研究的深入,人們將會(huì)進(jìn)一步揭示KiSS-1/GPR54系統(tǒng)在雌性哺乳動(dòng)物生殖中的作用,并使它在哺乳動(dòng)物生殖調(diào)控、人類相關(guān)疾病診斷和醫(yī)學(xué)臨床中得到更廣泛應(yīng)用。

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