程政平 吳 杰 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是由抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody，aPL)引起的一組自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的動(dòng)靜脈血栓、習(xí)慣性流產(chǎn)和血小板減少，以血中存在的抗磷脂抗體等自身抗體為特征。aPL是一組能與多種含有磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的抗體，其中包括抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，aCL)、狼瘡抗凝物(lupus anti-coagulant，LA)、抗磷脂酸抗體酰絲氨酸抗體和抗磷脂酰絲氨酸抗體等。APS臨床表現(xiàn)主要為反復(fù)動(dòng)靜脈血栓形成和習(xí)慣性流產(chǎn)，其中血栓形成可發(fā)生在全身各個(gè)臟器，尤以神經(jīng)系統(tǒng)病變最為常見(jiàn)。APS按病因分為原發(fā)性抗磷脂綜合征(primary antiphospholipid syndrome，PAPS)和繼發(fā)性抗磷脂綜合征(secondary antiphospholipid syndrome，SAPS)，前者無(wú)明確病因，可能與遺傳、感染等因素有關(guān)，后者可繼發(fā)于結(jié)締組織疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病。APS特征性表現(xiàn)是血栓形成，引起血栓的機(jī)制目前尚未完全明確，認(rèn)為可能與以下機(jī)制有關(guān)〔1〕:①內(nèi)皮激活機(jī)制;②氧化損傷內(nèi)皮細(xì)胞;③aCL干擾磷脂結(jié)合蛋白在凝血調(diào)節(jié)系統(tǒng)的功能;④血小板激活及減少機(jī)制;⑤“觸發(fā)”的假說(shuō)。

1999年在日本札幌舉行的第八屆抗磷脂抗體國(guó)際論壇上，制定了APS診斷標(biāo)準(zhǔn)的初稿(Sapporo標(biāo)準(zhǔn))〔2〕。2006年對(duì)其進(jìn)行了修改〔3〕，在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理學(xué)上對(duì)血栓做了更確切的定義，同時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上增加了抗β2糖蛋白I抗體(antibeta 2-glycoprotein I antibody，β2GPI)的檢測(cè)，并將復(fù)查時(shí)間延長(zhǎng)至12 w。1983年Hughes報(bào)道了第一例APS患者以來(lái)，APS相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)事件越來(lái)越受到重視。APS相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多以血栓形成為基礎(chǔ)，但對(duì)為何易累及神經(jīng)系統(tǒng)尚不能用單一機(jī)制解釋，部分學(xué)者認(rèn)為與aPL干擾內(nèi)皮細(xì)胞和激活內(nèi)皮細(xì)胞的促凝功能相關(guān)。最近，也有學(xué)者認(rèn)為與β2GPI與其抗原結(jié)合激活血管內(nèi)皮細(xì)胞并損害血管，導(dǎo)致白細(xì)胞黏附并促進(jìn)血栓形成相關(guān)〔4〕。

1 腦血管疾病

APS患者發(fā)生腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，被認(rèn)為是繼靜脈血栓之后APS的第二大臨床表現(xiàn)〔5〕。APS相關(guān)的腦血管疾病主要為缺血性腦卒中，腦動(dòng)脈血栓形成最為多見(jiàn)。相關(guān)的動(dòng)脈血栓病變可以發(fā)生在任何血管，大腦中動(dòng)脈是最易受累的血管。APS相關(guān)的腦缺血疾病可以表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作，如一過(guò)性黑蒙、短暫性感覺(jué)異常、運(yùn)動(dòng)障礙、眩暈、短暫性全腦遺忘，也可出現(xiàn)永久性神經(jīng)功能缺失的腦梗死癥狀。APS相關(guān)性腦梗死的影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，有時(shí)頭部MRI上多發(fā)腦梗死很難與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)區(qū)別開(kāi)來(lái)〔6〕。1984年Harris報(bào)道15例發(fā)生腦卒中的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者aCL水平普遍升高，推測(cè)aPL可能是SLE相關(guān)APS患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素〔7〕。隨著研究的深入，許多證據(jù)表明aPL不僅是SLE相關(guān)的APS患者發(fā)生腦血管病的危險(xiǎn)因素，也是普通人群發(fā)生腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中，aCL與血栓形成關(guān)系最為密切，但aPL陽(yáng)性是否是卒中的危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議，也有許多研究提示β2GPI或抗磷脂酰絲氨酸抗體是發(fā)生腦血管病的危險(xiǎn)因素。目前尚不能確定aPL升高是否增加血栓復(fù)發(fā)，但Levine等研究提示aCL陽(yáng)性是缺血性腦血管病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，aCL升高組腦卒中復(fù)發(fā)時(shí)間縮短、頻度增加，且發(fā)生腦卒中的aCL陽(yáng)性患者比較年輕，女性居多。

急性缺血性腦病也是aPL陽(yáng)性的SLE患者一種罕見(jiàn)的癥狀，多表現(xiàn)急性起病、意識(shí)障礙、不對(duì)稱性四肢癱、雙側(cè)病理反射，頭部MRI?？梢?jiàn)皮層異常信號(hào)。

Sneddon's綜合征(SS)〔8〕是一種神經(jīng)皮膚綜合征，常常發(fā)生在19～35歲女性，主要臨床特征為網(wǎng)狀青斑和多發(fā)腦梗死;腔隙性腦梗死及腦室周圍白質(zhì)的信號(hào)改變是本病特征性的MRI表現(xiàn)，因而有些學(xué)者將其歸入腦血管疾病中。約35%的SS患者aPL陽(yáng)性，且aPL陽(yáng)性的SS患者腦血管病變的癥狀較aPL陰性者重，易進(jìn)展，提示aPL可能在SS發(fā)病中起一定的作用。如存在家族聚集性常提示為PAPS。

另外，腦靜脈血栓較罕見(jiàn)，APS伴發(fā)的顱內(nèi)靜脈竇血栓形成者年齡多較輕，女性好發(fā)，多為靜脈竇和深靜脈系統(tǒng)血栓形成，常表現(xiàn)為后枕部頭痛。發(fā)病原因可能與aPL所致的血液高凝狀態(tài)有關(guān)。

2 癲癇

APS相關(guān)性癲癇表現(xiàn)形式多種多樣，可為部分性發(fā)作或者全身性發(fā)作。APS引起的癲癇發(fā)作具體機(jī)制尚不明確，可能與aPL所致的腦缺血有關(guān)，一些報(bào)道則認(rèn)為部分癲癇發(fā)作是因?yàn)閍PL介導(dǎo)的免疫機(jī)制所致，其中與aCL相關(guān)性更大〔9〕。

3 偏頭痛

頭痛也是APS患者常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，其中以偏頭痛癥狀最常見(jiàn)，偏頭痛發(fā)作可作為APS的首發(fā)表現(xiàn)，患者從年少時(shí)發(fā)病(女性患者常常出現(xiàn)經(jīng)前頭痛)，30～40歲后癥狀消失。APS相關(guān)性偏頭痛發(fā)作多伴發(fā)視力、語(yǔ)言功能障礙，抗凝治療有效〔10〕。有學(xué)者認(rèn)為偏頭痛可能與aCL相關(guān)，但對(duì)于其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。要證實(shí)aCL和偏頭痛之間相關(guān)性有許多困難，例如:①偏頭痛是普通人中常見(jiàn)的疾病;②健康人也常存在低水平的aCL;③頭痛(而非偏頭痛)癥狀也可能是其他疾病的表現(xiàn)〔11〕。

4 運(yùn)動(dòng)異常

舞蹈病是APS患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)異常的癥狀之一，舞蹈病多見(jiàn)于PAPS患者，少見(jiàn)于SAPS患者。多表現(xiàn)為急性起病，雙側(cè)肢體受累，激素、抗血小板聚集、抗凝等治療對(duì)這些患者有效。具體發(fā)病機(jī)制不清，可能與下面幾個(gè)方面有關(guān):①可逆的免疫介導(dǎo)反應(yīng)為最常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)制;②aPL相關(guān)的紋狀體缺血性梗死;③aPL與紋狀體結(jié)合導(dǎo)致高葡萄糖代謝，引起多巴胺活性增加;④另一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)在APS患者中，孕婦和口服避孕藥者舞蹈病發(fā)生率較其他人明顯升高，推測(cè)舞蹈病發(fā)病與體內(nèi)激素水平升高有關(guān)。

帕金森樣癥狀:PAPS患者出現(xiàn)姿勢(shì)步態(tài)異常、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等帕金森樣癥狀，影像學(xué)上表現(xiàn)為基底節(jié)、腦室周圍白質(zhì)和雙側(cè)頂葉皮層下改變。帕金森樣癥狀的發(fā)生可能也與APS有關(guān)，但具體機(jī)制不詳。

5 APS與MS

目前普遍認(rèn)為，APS相關(guān)的病史及MS的臨床癥狀(特別是頭痛、一過(guò)性黑蒙、癲癇發(fā)作)提示APS相關(guān)的MS的可能性較大。Karussis等研究發(fā)現(xiàn)含aCL的MS患者病情進(jìn)展慢，給予抗凝治療有效;Cuadrado也認(rèn)為合并APS癥狀及對(duì)抗凝治療敏感〔6〕，這種特點(diǎn)可作為兩者鑒別的參考。APS相關(guān)的MS與aPL是否相關(guān)存在爭(zhēng)議。在1994年，Scott報(bào)道認(rèn)為MS與aPL有關(guān)。但是，最近越來(lái)越多的研究卻提出質(zhì)疑，Tourbah等認(rèn)為APS相關(guān)的MS與MS二者在aPL的含量上很難區(qū)分，提示MS與APS相關(guān)是基于APS相關(guān)的臨床癥狀。在患者沒(méi)有上述情況時(shí)，aPL檢測(cè)對(duì)兩者的鑒別有一定的幫助。

6 橫斷性脊髓病、視神經(jīng)病變

APS相關(guān)的脊髓病主要表現(xiàn)為急性起病，截癱、感覺(jué)異常、后背疼痛及括約肌松弛，頑固性嗝逆可能為aCL相關(guān)橫斷性脊髓炎的征兆之一。Harris等在1985年報(bào)道了1例45歲女性SLE患者發(fā)生橫斷性脊髓炎，且在血清中檢測(cè)到高水平的aCL，提示橫斷性脊髓炎可能與aCL有關(guān)。有許多研究者也證實(shí)了aPL與橫斷性脊髓炎相關(guān)，其具體發(fā)生機(jī)制尚不明了，缺血與抗體介導(dǎo)的反應(yīng)都可能是其發(fā)生機(jī)制。

視神經(jīng)病變是APS患者影響視力的最常見(jiàn)病變，也是導(dǎo)致失明的最常見(jiàn)原因。一過(guò)性黑蒙是視神經(jīng)病變最常見(jiàn)的癥狀，與橫斷性脊髓病同時(shí)發(fā)生則稱之為Devic'綜合征。視神經(jīng)病變一般出現(xiàn)在合并SLE的患者，很少單側(cè)發(fā)作，如為單側(cè)發(fā)作?？紤]為腦血管閉塞所致。

7 良性顱內(nèi)高壓

也稱為假腦瘤癥，其顱內(nèi)高壓不是因?yàn)轱B腦損傷、腦脊液回流受阻和顱內(nèi)占位性病變所致，其可能與內(nèi)分泌及代謝障礙、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、藥物及毒素等相關(guān)，少數(shù)為不明原因性。良性顱內(nèi)高壓與aCL相關(guān)近兩年才被發(fā)現(xiàn)，但具體機(jī)制尚不清楚。

8 認(rèn)知障礙及癡呆

APS相關(guān)的認(rèn)知障礙及癡呆患者一般較年輕，可表現(xiàn)為無(wú)癥狀、輕度認(rèn)知功能障礙及血管性癡呆的任何一種，如:認(rèn)知障礙、注意力不集中、記憶力減退、失語(yǔ)、缺乏判斷力，這些臨床表現(xiàn)很難與阿爾茲海默病、老年性癡呆、代謝或中毒導(dǎo)致的腦病相區(qū)別。Mosek等選取87例診斷為癡呆的病人和69例健康人作為對(duì)照組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)疾病組較對(duì)照組aPL明顯升高，提示癡呆可能與APL相關(guān)，其中受aCL影響最顯著，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討〔12〕。

9 其他少見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

APS出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎較少見(jiàn)，Erten及Jerus等報(bào)道了2例APS患者出現(xiàn)多發(fā)性單神經(jīng)炎〔13〕。Hisashi等報(bào)道aPL與感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力喪失有關(guān)。Gilburd報(bào)道了APS患者出現(xiàn)Guillain-Barré綜合征。另外，其他少見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)包括眩暈、直立性低血壓、扭轉(zhuǎn)痙攣及震顫，aPL陽(yáng)性及抗凝治療有效可以協(xié)助鑒別是否與APS相關(guān)。

精神心理疾病:臨床研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥和抑郁癥的患者血漿中aPL水平較正常人高，雖然不能確定發(fā)病是否與aPL有關(guān)，但aPL可能為導(dǎo)致發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

10 治療

APS的治療主要包括抗血小板聚集、抗凝、激素和免疫抑制劑及免疫球蛋白等〔14〕。單純抗血小板聚集(阿司匹林腸溶片、氯吡格雷)可用于沒(méi)有血栓史的APS患者。肝素治療適用于APS妊娠患者，推薦使用小劑量低分子肝素〔15〕。華法林治療僅適用于較嚴(yán)重病例或者給予常規(guī)治療效果差者，如那些反復(fù)出現(xiàn)血栓事件或INR低于目標(biāo)值的患者。對(duì)于血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大而出血事件可能性較小的APS患者，建議應(yīng)用大劑量華法林預(yù)防血栓形成，反之則考慮使用小劑量的華法林預(yù)防。腎上腺皮質(zhì)類固醇僅限于治療APS引起的血液系統(tǒng)疾病如血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧血，以及危重型APS和APS引發(fā)橫貫性脊髓病變危及生命的情況。尚無(wú)證據(jù)支持免疫抑制劑治療有效，血漿置換和免疫球蛋白可能有效，但能在短期內(nèi)增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

aPL被認(rèn)為是發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要危險(xiǎn)因素，因此，aPL不僅在患有自身免疫性疾病及神經(jīng)精神疾病病人中需要被檢測(cè);而且，對(duì)于沒(méi)有自身免疫疾病的年輕人(＜40歲)出現(xiàn)缺血性腦血管事件、不典型癲癇及橫斷性脊髓炎時(shí)也推薦檢測(cè)。那些MRI證實(shí)顱內(nèi)有多發(fā)異常信號(hào)而無(wú)其他危險(xiǎn)因素的患者也需要檢測(cè)aPL，以明確是否有相關(guān)危險(xiǎn)因素。

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