葉繼倫，陳思平，汪天富，陳月明

1 深圳大學醫(yī)學院，廣東，深圳，518060

2 安徽醫(yī)科大學，安徽，合肥，230032

醫(yī)療儀器是一類特殊的用于人類疾病治療或者檢查、診斷的產(chǎn)品，是通過直接或間接的物理方法，向人體輸送或獲取特定的“能量”，以達到對疾病的診斷、治療，同時還在上述的過程中通過其它的增強手段（如藥物等），獲得更好的診治效果。在上述的診治過程中因為存在“能量”交換，也可能產(chǎn)生應用風險，因此各個國家和地區(qū)都采取相應的措施對這類產(chǎn)品的上市、使用和制造等活動進行監(jiān)管，確保在產(chǎn)品的整個生命周期的質(zhì)量，以減少這類產(chǎn)品在使用中對人類造成的可能危害，降低應用風險。本文根據(jù)相關文獻和標準等，對醫(yī)療儀器的臨床驗證方法及其適用性進行討論，為醫(yī)療儀器的設計與驗證、上市監(jiān)管等提供參考。

1 醫(yī)療儀器設計中的臨床驗證方法

醫(yī)療儀器的臨床驗證方法可以分成兩類：一是基于臨床數(shù)據(jù)庫或以往臨床驗證的間接臨床驗證，二是基于實際臨床的直接臨床驗證。

1.1 直接臨床驗證

對于完全新開發(fā)的新型醫(yī)療檢測技術或治療技術，并且本公司沒有這類技術的產(chǎn)品，或者在市面上沒有同類技術的產(chǎn)品，這時對采用這類技術的新產(chǎn)品所開展的臨床驗證稱為直接臨床驗證。這種驗證需要根據(jù)相關的要求，制定驗證方案，開展驗證。

1.2 間接臨床驗證

對于不是全新開發(fā)的檢測技術或治療技術，只是在進行某些不影響原來臨床性能的調(diào)整，并且這些檢測技術或治療技術已經(jīng)應用在上市的產(chǎn)品中，可以直接引用原先的臨床驗證報告；或者是根據(jù)已經(jīng)公布的，并被標準推薦的臨床數(shù)據(jù)庫進行的評價，統(tǒng)稱為間接臨床驗證。

針對第一種情況的說明：比如無創(chuàng)血壓的測量性能評價，已經(jīng)根據(jù)標準要求完成，并應用于一款產(chǎn)品而獲得上市，則在再次新開發(fā)的產(chǎn)品中用到上述技術時，可以不再進行類似的臨床驗證，只需引用已經(jīng)進行的臨床驗證即可。

針對第二種情況的說明：比如心電圖診斷的性能評價，已經(jīng)有公開的臨床心電數(shù)據(jù)庫，并被標準所推薦，這時針對心電圖診斷的性能評價即可采用基于上述推薦的臨床數(shù)據(jù)庫進行即可。

1.3 臨床驗證方案及典型的應用說明

臨床驗證方案是臨床驗證過程的指導文件，是依據(jù)法規(guī)、標準等所制定出的包含臨床地點、倫理、風險、設備、參與人員資格、過程控制、試驗對象選擇、試驗方法和統(tǒng)計方法等，因為篇幅緣故，這里對已有明確標準的典型臨床方案，并對其中的關鍵部分進行介紹。臨床驗證的目的、對象、過程、數(shù)據(jù)處理方法和基本準則等都是相通的，因此可供其它醫(yī)療器械的臨床方案參考。

1.3.1 無創(chuàng)血壓

目前無創(chuàng)血壓測量方法都采用振蕩法，是一種間接測量方法，根據(jù)標準[1]的要求及文獻[2]，臨床評價方案中的參考方法可以是聽診法，也可以是有創(chuàng)壓法。一般來說，針對成人的預期應用選擇聽診法，要求在30分鐘以內(nèi)完成3組交替的對比測量，共需完成至少85人的255組對比數(shù)據(jù)；而針對新生兒的預期應用，則應選擇有創(chuàng)壓法，其中插管位置應選擇臍動脈，要求在30分鐘以內(nèi)完成5～10組單次無創(chuàng)測量前后有創(chuàng)測量的對比測量，共需完成至少18人的150組對比數(shù)據(jù)。針對成人的受試對象要求：年齡分布、血壓分布、手臂圍分布、男女比例等；針對新生兒的受試對象要求：體重分布，特別是1000 g以下比例要求不低于10%等。統(tǒng)計學方法是采用基于參考方法的對比分析，關鍵的接受準則是：標準偏差不超過8 mmHg，平均偏差不超過±5 mmHg[1]。

1.3.2 脈搏血氧

脈搏血氧測量方法都采用光譜吸收的方法，是一種間接測量方法，根據(jù)標準[3]的要求，臨床評價方案中的參考方法只能是血氣分析。無論是針對成人還是新生兒，其中順序是先應該完成針對成人的臨床試驗，之后再開展針對新生兒的，但是不能對新生兒進行人為控制的低血氧試驗。在針對成人和新生兒的臨床試驗中，都要采用同步的血氣分析方法，并通過對受試者的吸氧濃度人為控制來獲得70～100%的血氧測量范圍的覆蓋。受試者應是選擇正常的自愿者，在年齡、性別、體重等方面沒有特別要求，只是在膚色上應該包含有深色的受試者數(shù)量在8～10人，獲得同步的對比數(shù)據(jù)應在200組以上。統(tǒng)計學方法是采用基于參考方法的對比分析，關鍵的接受準則：在70～100%范圍內(nèi)差值的均方根不超過±4%(氧飽和度值而不是相對誤差)[2]。

1.3.3 心電分析

心電分析是在已經(jīng)獲得心電圖的基礎上，根據(jù)心電圖特征所進行特征參數(shù)計算及診斷，是一種間接測量方法。根據(jù)標準[4]的要求，針對心電分析的性能評價的參考方法只能是心電數(shù)據(jù)庫方法。已經(jīng)公布的心電數(shù)據(jù)庫包含CSE、MIT和AHA等，標準[4]推薦采用CSE的數(shù)據(jù)庫，并與參考方法的結(jié)果進行比對后給出分析結(jié)果。分析結(jié)果的關鍵指標是通過真、假陽性和真、假陰性來計算特征識別的敏感性、特異性以及陽性預測率。這里沒有對分析結(jié)果的下限設置一個閾值要求，但是需要任何相關產(chǎn)品的制造商應在其產(chǎn)品的使用說明書中公布上述結(jié)果，給用戶一個明確的指引。

1.3.4 其它的說明

本文中將生命信息測量方法分成直接測量方法和間接測量方法.上述的無創(chuàng)血壓、脈搏血氧等稱之為間接測量，而壓力、溫度、心電幅度和心率的測量等稱為直接測量（具備與物理量的直接比對）。針對間接測量方法，原則上都要按標準規(guī)定的方法進行臨床驗證，目前還沒有標準的，則可借鑒上述的方法進行；而針對直接測量方法，原則上則無需開展針對性的臨床驗證，因為在實驗室與金標準的比對驗證已經(jīng)說明其有效性。

2 臨床驗證方法的適用性說明

2.1 首次開發(fā)的全新產(chǎn)品的驗證

首次開發(fā)的全新產(chǎn)品，無論是市面上已經(jīng)有的、還是市面上沒有的，原則上都要啟動臨床驗證，根據(jù)法規(guī)及標準要求制定臨床方案，開展臨床驗證，并獲得滿足標準要求的結(jié)論，當然，如果在這個全新產(chǎn)品中的某些關鍵技術，也是采用其它公司已經(jīng)得到驗證的OEM模塊技術，則針對這些關鍵技術的驗證，亦可參考2.2節(jié)的方法進行。

2.2 再次開發(fā)同類新產(chǎn)品的驗證

再次開發(fā)的同類產(chǎn)品，當然也構成新產(chǎn)品，如果其中所采用的關鍵技術已經(jīng)被證明是有效的，比如無創(chuàng)血壓、脈搏血氧和心電分析等，在這里的新產(chǎn)品驗證中即可采用以前的驗證，而僅作等同性采用說明，而無須再次進行基于標準要求的臨床驗證[1]、[3]。

2.3 持續(xù)改進產(chǎn)品的驗證

對于在線產(chǎn)品的持續(xù)改進，也是各地監(jiān)管當局所鼓勵的。技術在發(fā)展，只有不斷地持續(xù)改進才能最大限度地保證設備的安全、有效。對于這類產(chǎn)品驗證需要進行全面的分析，并作等同性分析報告進一步說明改進前后的變化，特別是涉及安全、有效方面的變化。還需要通過設計說明、驗證以及上述的分析等，并根據(jù)結(jié)論來判定這些改進是否需要再次進行基于標準的臨床驗證。

2.4 其它說明

模塊化設計是未來醫(yī)療儀器設計的一個發(fā)展趨勢。通過共性模塊的開發(fā)，不僅可以減少開發(fā)的重復性，降低資源成本，同時更重要地是提升新產(chǎn)品的可靠性，確保新產(chǎn)品應用的安全、有效，應該更多地倡導這樣的設計方法和應用理念。

3 小結(jié)

本文主要對生命信息監(jiān)測相關的產(chǎn)品的臨床驗證方法進行了探討，針對無創(chuàng)血壓、脈搏血氧以及心電分析等特殊的生命信息測量技術及其臨床評價進行展開的，并借鑒了它們的國際標準(已經(jīng)轉(zhuǎn)化為國內(nèi)標準)。還有更多的生命信息監(jiān)測技術及其臨床評價沒有參考標準，可以借鑒上述方法。模塊化設計是醫(yī)療器械產(chǎn)品開發(fā)的趨勢，可等同性采用及等同性分析，降低產(chǎn)品開發(fā)的成本。超聲、CT、MR等影像設備，呼吸、麻醉機、除顫儀、微波輻射儀、紅外輻射儀或其它光治療設備等生命支持與治療設備，目前也沒有針對性的臨床驗證標準，但是臨床驗證的方法與過程等基本要求應是一致的，也可參考這里的方法，制定出合理的臨床驗證方案，真正有實效地驗證相關醫(yī)療器械的安全和有效，將繼續(xù)在這些方面展開研究和探討。

文獻參考

[1]YY0670-2008, 醫(yī)療器械行業(yè)標準,無創(chuàng)自動測量血壓計[S].

[2]葉繼倫.無創(chuàng)血壓測量技術與有效的評價方法[J].中國醫(yī)療器械雜志, 2007, 31(6): 439-442.

[3]YY 0784-2010, 醫(yī)療器械行業(yè)標準, 醫(yī)用電氣設備——醫(yī)用脈搏血氧儀設備基本安全和主要性能專用要求[S].

[4]YY 0782-2010, 醫(yī)療器械行業(yè)標準, 醫(yī)用電氣設備 第2-51部分:記錄和分析型單道和多道心電圖機安全和基本性能專用要求[S].