周秀梅 陳璇

吉林省吉林市人民醫(yī)院藥學(xué)部

中藥苦參防治心肌纖維化的藥理學(xué)機(jī)制

周秀梅 陳璇

吉林省吉林市人民醫(yī)院藥學(xué)部

苦參；心肌纖維化；藥理學(xué)機(jī)制

中藥苦參為豆科多年生落葉亞灌木植物苦參(Sophora flavescens Ait.)的干燥根，又名苦甘草、苦參草、苦顯根、西顯根、苦平子、野槐根、山槐根、干人參、苦骨等，是歷史悠久的傳統(tǒng)中藥。苦參性苦、寒，具清熱燥濕、殺蟲(chóng)、利尿等功效，用于熱痢、便血、黃疸尿閉、赤白帶下、陰腫陰癢、濕疹、濕瘡、皮膚瘙癢、疥癬麻風(fēng)，外治滴蟲(chóng)性陰道炎。臨床研究證實(shí)，苦參傳統(tǒng)藥理以抑菌、抗心律失常為主。藥理研究發(fā)現(xiàn)其有抗病毒、抗腫瘤、抗肝損傷、抗肝纖維化、中樞抑制、對(duì)心功能影響作用。

心肌纖維化是心血管系統(tǒng)疾病常見(jiàn)的病理過(guò)程，諸如缺血性心臟病、高血壓、慢性心肌炎、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病等均可導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。在心肌纖維化的發(fā)展過(guò)程中會(huì)伴隨心肌間質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)，纖維化與心室重構(gòu)的并存將使心臟的舒張功能、收縮功能?chē)?yán)重受損，對(duì)心臟產(chǎn)生顯著的負(fù)面影響，最終導(dǎo)致難治性充血性心力衰竭。

在抗纖維化的過(guò)程中，治療原發(fā)病不能替代抗纖維化治療，因?yàn)榕R床觀察發(fā)現(xiàn)許多病例即使在祛除病因后，心肌纖維化的過(guò)程仍在延續(xù)。因而尋找有效的抗纖維化甚至能夠預(yù)防纖維化的藥物就顯得極為重要。選擇一種治療效果好、價(jià)格低廉的抗纖維化藥物是心臟病治療工作中的關(guān)鍵?，F(xiàn)將苦參抗纖維化的藥理作用機(jī)制及對(duì)心肌細(xì)胞保護(hù)機(jī)制分析總結(jié)如下。

1 苦參在傳統(tǒng)中醫(yī)中藥治療的應(yīng)用和現(xiàn)代科學(xué)分析的結(jié)論

中藥苦參在傳統(tǒng)中醫(yī)中藥藥理應(yīng)用中，屬清熱解毒藥物類(lèi)別，歸心、肝、腎、大腸、腸經(jīng)、膀胱、心經(jīng)、膀胱經(jīng)。作為清熱類(lèi)藥物，主要用于熱毒引起對(duì)心肌細(xì)胞的損害性疾病治療，如各種原因引起的心律失常。

現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究，隨時(shí)代發(fā)展，高科技高精密分析和提純?cè)O(shè)備的應(yīng)用，對(duì)中藥苦參所含有效藥理成分的分析研究業(yè)已達(dá)到分子、亞分子水平。苦參所含有效成分對(duì)心肌細(xì)胞作用機(jī)制也達(dá)到分子水平。苦參主要的藥理成分是生物堿及黃酮類(lèi)。苦參生物堿、黃酮對(duì)心臟、心肌細(xì)胞有多種影響途徑，能有效地防治纖維化的發(fā)生。

心肌纖維化是在病理應(yīng)激的作用下心臟功能從代償期向失代償期演變的一個(gè)階段?？杀憩F(xiàn)為心肌成纖維細(xì)胞（cardiac fibroblast,CFb）增殖、心肌細(xì)胞肥大，繼而出現(xiàn)心腔擴(kuò)張與心臟重量增加，是多種心肌損傷的共同結(jié)局。心肌纖維化的發(fā)生使心室壁僵硬、順應(yīng)性降低，心臟舒張、收縮受限；氧彌散至心肌細(xì)胞的距離加大；過(guò)多的間質(zhì)使心肌細(xì)胞分離，心肌細(xì)胞間的電耦聯(lián)作用減弱，以上改變最終均會(huì)導(dǎo)致心功能衰竭、心律失常、心臟性猝死的發(fā)生。目前，我國(guó)每年成年人心力衰竭的患病率為0.9%（約400萬(wàn)心衰患者），在此基礎(chǔ)上，心肌纖維化的發(fā)生是導(dǎo)致心力衰竭病因去除后慢性心力衰竭仍然不斷進(jìn)展的機(jī)制之一，同時(shí)也增加了致命性心律失常的危險(xiǎn)性。有效的抑制心肌纖維化可以預(yù)防猝死的發(fā)生。

2 苦參的藥理作用機(jī)制

苦參黃酮對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)外源性給予苦參黃酮能夠減少CFb增殖，降低Ⅰ型、Ⅲ型膠原的合成，抑制心肌纖維化的發(fā)生。另有研究表明苦參中異戊二烯型類(lèi)黃酮對(duì)磷脂酶Crl具有較強(qiáng)的抑制作用，磷脂酶C(PLC)能將細(xì)胞膜上的二磷酰磷脂酰肌醇(PIP2)水解成二酰甘油及三磷酰肌醇，在細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞增殖方面發(fā)揮重要作用。

苦參生物堿有擴(kuò)張血管和對(duì)急性心肌缺血的保護(hù)作用。對(duì)麻醉家兔可引起明顯的降壓作用，一般降壓20 mmHg左右，持續(xù)2～3 min恢復(fù)正常；對(duì)離體兔耳血管能立即引起擴(kuò)張，并且持續(xù)10 min左右；對(duì)急性失血性心臟能延長(zhǎng)其停搏時(shí)間，延長(zhǎng)時(shí)間為7 min左右；對(duì)垂體后葉素所致急性心肌缺血有明顯的保護(hù)作用。氧化苦參堿可增加兔心房收縮力，且有良好的量-效關(guān)系，9 μg不影響心肌興奮性，但縮短功能不應(yīng)期；降低腎上腺素誘發(fā)左心房自律性的閾濃度；減慢右心房自動(dòng)節(jié)律，并降低CaCl2對(duì)右心房的正性頻率作用。氧化苦參堿可拮抗異丙腎上腺素的正性頻率作用。而氧化苦參堿在培養(yǎng)心肌細(xì)胞較低（高）濃度可使以α（β）受體介導(dǎo)產(chǎn)生負(fù)（正）性頻率作用。苦參堿可減慢豚鼠右房自動(dòng)頻率，增加右房收縮力和降低左房最大驅(qū)動(dòng)頻率（MDF），并呈劑量依賴(lài)關(guān)系；其負(fù)性頻率，正性肌力和負(fù)性MDF作用均呈直線相關(guān)?？鄥A可抑制烏頭堿誘發(fā)大鼠左房自律性作用或延長(zhǎng)烏頭堿誘發(fā)自動(dòng)節(jié)律的潛伏期和減慢其初始頻率；也可提高哇巴因誘發(fā)豚鼠右房心律失常和腎上腺素注射液誘發(fā)豚鼠左房自律性的閾濃度，并對(duì)哇巴因的正性肌力作用有增強(qiáng)效應(yīng)?？鄥A能被Ca2+通道阻滯劑維拉帕米（1 μmol／L）顯著抑制，且抑制平滑肌大于心肌，提示苦參堿的正肌力作用可能與激活Ca2+通道有關(guān)?？鄥A可提高大鼠血漿中cAMP含量和降低cGMP水平，對(duì)心肌組織cAMP和cGMP含量無(wú)顯著影響?；倍▔A可提高大鼠血漿中cAMP水平和心肌組織中cAMP含量。氧化苦參堿對(duì)絲裂霉素C所致體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞損傷乳酸脫氫酶含量升高有顯著的抑制作用，并能減輕由缺糖缺氧造成的心肌細(xì)胞損傷，但對(duì)氯丙嗪所致的心肌細(xì)胞損傷無(wú)保護(hù)作用。肌肉注射氧化苦參堿具有明顯延長(zhǎng)小鼠異體游離移植心肌存活期的作用，并隨劑量加大其作用增強(qiáng)。苦參總黃酮能減慢培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞團(tuán)自發(fā)搏動(dòng)的頻率，并能對(duì)抗心肌細(xì)胞團(tuán)自發(fā)性及哇巴因誘發(fā)的搏動(dòng)節(jié)律失常。苦參總黃酮對(duì)小鼠吸入氯仿所致心室纖顫有明顯的對(duì)抗作用。給家兔靜脈注射苦參總黃酮能明顯對(duì)抗氯仿-腎上腺素引起的心律失常。完全對(duì)抗率分別為40%和70%。靜脈注射苦參總黃酮對(duì)靜脈注射烏頭堿所致大鼠心律失常有明顯的治療作用。第一次治療有效率達(dá)63%，第二次治療的有效率為84%。大鼠靜脈注射苦參堿能顯著對(duì)抗烏頭堿、氯化鋇和結(jié)扎冠脈所致的心律失常給麻醉大鼠靜脈注射苦參總黃酮呈現(xiàn)明顯地負(fù)性自律性作用，負(fù)性頻率作用和負(fù)性傳導(dǎo)作用。這些作用隨劑量的增加而增強(qiáng)。

中藥苦參及苦參制劑藥源十分寬廣，價(jià)格低廉，服用方便，無(wú)任何毒副作用，即便是家庭經(jīng)濟(jì)條件較差患者，也能長(zhǎng)期服用或在冬季心臟病高發(fā)期間服用，起到很理想的預(yù)防和治療效果。

10.3969/j.issn.1001-8972.2011.21.043