叢洪良

冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾病（冠心病）嚴(yán)重威脅著人類健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2002年，15~59歲人群的主要死亡原因除艾滋病外，冠心病位居第2位，卒中位居第5位；60歲以上的人群中，冠心病及卒中則成為主要的死亡原因。在全部死亡的人群中每3例死亡事件中就有1例死于動脈粥樣硬化血栓形成。急性冠脈綜合征（ACS）是冠心病急癥，包括不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死（心梗），急性心梗又分為非ST段抬高型和ST段抬高型心梗，從病理學(xué)看，不穩(wěn)定型心絞痛和急性心梗分別是血栓對管腔的不完全堵塞和完全堵塞。

1 斑塊破裂是冠心病患者臨床事件的首要影響因素

不穩(wěn)定斑塊基礎(chǔ)上的血栓形成是ACS的主要病理基礎(chǔ)。動脈粥樣硬化斑塊由于脂質(zhì)堆積、巨噬細(xì)胞聚集、內(nèi)部壓力和張力以及外部剪切力的作用，導(dǎo)致斑塊破裂，纖維帽撕裂。纖維帽撕裂包括2種：大的撕裂導(dǎo)致血栓完全阻塞管腔，發(fā)生ST段抬高型心梗；小的撕裂導(dǎo)致管腔不完全阻塞，發(fā)生不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高型心梗。動脈粥樣斑塊可以是同心的，或者是離心的，正常血管壁支持力使中間的肌層增加改變血管狹窄程度。斑塊可以是實(shí)心的纖維性的或者細(xì)胞外的膽固醇聚集。大的血栓形成是由于淺表內(nèi)皮損傷或者由于斑塊破裂引起的深層內(nèi)皮損傷?？梢哉f，慢性穩(wěn)定型冠心病與ACS是同一疾病的不同時相表現(xiàn)，它們的本質(zhì)是一樣的，均是動脈粥樣硬化疾病。

動脈粥樣硬化從內(nèi)膜脂肪條紋開始到復(fù)合病變，通常需要經(jīng)歷一個漫長的過程。Stary等[1]認(rèn)為初始病變即脂肪條紋至中等損害階段為第一期。第一期為無癥狀期，多在30歲前出現(xiàn)。早期僅在動脈內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)泡沫細(xì)胞，為巨噬細(xì)胞吞飲脂質(zhì)而形成，又稱Ⅰ型病理改變。Ⅱ型改變?yōu)榫奘杉?xì)胞、平滑肌細(xì)胞與脂質(zhì)浸潤共同混雜在動脈內(nèi)膜中，Ⅲ型改變則為平滑肌細(xì)胞被大量的細(xì)胞外脂質(zhì)所包繞分隔。此期進(jìn)行降脂治療，血管內(nèi)膜功能可完全恢復(fù)。粥樣硬化第二期由Ⅳ型和Ⅴa型組成，Ⅳ型的病理特征是細(xì)胞外脂質(zhì)融合，形成脂核（lipid core），而纖維組織增生不明顯，該型即為粥樣斑塊。細(xì)胞外的脂質(zhì)浸潤不斷融合，擴(kuò)大形成脂核，此時動脈內(nèi)膜適應(yīng)性增厚，內(nèi)膜形態(tài)未被破壞，脂核的纖維帽尚未形成，如果有應(yīng)力作用可引起斑塊的破裂而發(fā)生冠脈事件。脂核外有纖維增生，在脂核與內(nèi)皮層之間形成纖維帽，便可視為進(jìn)展到Ⅴ型，Ⅴa型是指纖維帽較薄的纖維粥樣斑塊。Ⅴa型在病理學(xué)上可為多層性纖維粥樣斑塊，可致管腔狹窄，也易致病變表面破損、出血、血栓形成。第二期的Ⅳ型和Ⅴa型可分別進(jìn)入均含Ⅵ型的第三期或第四期。第三期是指在Ⅳ型或Ⅴa型的病變處發(fā)生裂隙穿破或附壁血栓形成，可不完全阻塞血管而逐漸地進(jìn)展至纖維化但非完全性乃至完全性地血管阻塞的病理改變，由于病程較慢，可有心絞痛癥狀，但有足夠的側(cè)支循環(huán)形成時間。在這一過程中經(jīng)歷了病理過程的Ⅴb~Ⅴc型，即慢性穩(wěn)定型心絞痛的第五期。第四期是指急性血栓形成，臨床上引起ACS，阻塞性血栓最終也將變?yōu)槔w維性或阻塞性的第五期（含Ⅴb、Ⅴc型）。Ⅴb型以鈣化為特征，也可稱為Ⅶ型。Ⅴc型是極少或沒有脂質(zhì)成分，完全地纖維結(jié)締組織化，也稱為Ⅷ型。Ⅰ~Ⅳ型和Ⅴa型無臨床癥狀，除非Ⅳ型和Ⅴa型的斑塊破裂，引起管腔迅速狹窄或閉塞。此期冠脈造影正常，Ⅳ型和Ⅴa型造影管腔未見狹窄與血管正性重塑有關(guān)。第三期Ⅵ型，第五期Ⅴb、Ⅴc型可表現(xiàn)為靜息型心肌缺血或穩(wěn)定型心絞痛，纖維鈣化組織為主的斑塊經(jīng)歷過緩慢進(jìn)展，最重狹窄乃至閉塞也可無明顯的臨床表現(xiàn)，與側(cè)支循環(huán)充分的形成有關(guān)。第四期Ⅵ型由第二期Ⅳ型和Ⅴa型急性發(fā)展而來，臨床上為ACS[2]。易損斑塊破裂后若損害較輕，如僅有斑塊內(nèi)血栓或附壁血栓，臨床癥狀也可不明顯，如斑塊破裂較深大，可有暫短性梗阻性血栓（例如持續(xù)數(shù)分鐘），但反復(fù)發(fā)生，臨床上表現(xiàn)為非ST抬高ACS，當(dāng)破潰達(dá)到深層，如直接暴露脂核，形成持久梗阻性血栓，臨床將引發(fā)ST段抬高型心?；蜮?，血管收縮甚至痙攣機(jī)制也起到了重要的作用。在斑塊形成過程中，第一期Ⅰ~Ⅲ型的發(fā)展過程是一個非常緩慢的過程，需10~20年；第二期的Ⅳ型和Ⅴa型斑塊破裂和血栓形成，是一個快速進(jìn)展期，需數(shù)天或數(shù)周；從Ⅴa型轉(zhuǎn)化為Ⅴb或Ⅴc型，一直到Ⅵ型是一個中等速度進(jìn)展期，需5~10年。因此，一個動脈粥樣硬化性疾病至少需要20~30年的時間。

除了易損斑塊破裂外，斑塊的糜爛也是易損斑塊發(fā)生心臟事件的主要原因之一，還有少見的斑塊內(nèi)新生血管的破裂、嚴(yán)重鈣化的偏心斑塊及嚴(yán)重狹窄的斑塊等，這些均屬易損斑塊。

2 穩(wěn)定型心絞痛也有隨時發(fā)生ACS的危險

易損病變可能在冠脈血管的任何位置同時發(fā)生，導(dǎo)致多處不穩(wěn)定。Kruk等[3]通過血管內(nèi)超聲以及血管造影顯示重新塑形的特性評估了穩(wěn)定型心絞痛患者冠脈斑塊的不穩(wěn)定性，探討這樣的病變數(shù)量是否會累積，結(jié)果顯示67個靶病變中30個重新塑形（44.8%），16個發(fā)生復(fù)雜斑塊（23.9%），21（31.3%）例患者存在多個復(fù)雜斑塊，大約三分之一的穩(wěn)定型心絞痛患者存在多發(fā)冠脈斑塊易損特性。不穩(wěn)定（易損）斑塊同樣存在聚集傾向，即不穩(wěn)定（易損）斑塊的存在預(yù)示著易損斑塊的增加。在另一項(xiàng)包括急性心梗（AMI，n=122）和穩(wěn)定型心絞痛（SAP，n=113）患者的血管內(nèi)超聲（IVUS）研究中，AMI患者中至少有1個斑塊破裂的比例達(dá)69%；而在SAP患者也高達(dá)31%，其中6%的SAP患者會出現(xiàn)多個斑塊破裂[4]。關(guān)于是否經(jīng)過治療的ACS或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后患者斑塊就可進(jìn)入穩(wěn)定狀態(tài)。有研究者對24例首次發(fā)生ACS的患者使用IVUS探測其三支冠脈中的破裂斑塊情況，結(jié)果共探測到50個破裂斑塊，平均每例患者有2.08個破裂斑塊，表明ACS患者除罪犯斑塊外，常同時有多個不穩(wěn)定斑塊破裂[5]。79%的ACS患者除罪犯斑塊外至少有1個破損斑塊。ACS患者不只存在一個不穩(wěn)定斑塊，而是有一個不穩(wěn)定的血管床[6]。PCI手術(shù)可能只干預(yù)了這個破裂的斑塊，但整個不穩(wěn)定的血管床需要長期治療。

對于慢性穩(wěn)定型冠心病患者，應(yīng)時刻警惕不穩(wěn)定的冠脈血管床的存在，那些看上去穩(wěn)定的斑塊，往往在瞬間變得不穩(wěn)定。慢性穩(wěn)定型冠心病與ACS可能經(jīng)?；ハ噢D(zhuǎn)換，因?yàn)樗鼈儽旧砭褪且环N疾病的2種不同臨床表現(xiàn)，只是動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的急性與慢性狀態(tài)的階段性表現(xiàn)。因此，應(yīng)將冠心病患者控制在慢性穩(wěn)定期，減少穩(wěn)定型冠心病向ACS轉(zhuǎn)換，減少急性事件的發(fā)生。他汀類藥物能夠通過多種機(jī)制穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊，減少斑塊破裂風(fēng)險。?

3 不穩(wěn)定（易損）斑塊的干預(yù)

不穩(wěn)定斑塊的局部治療有時亦存在困難，如不穩(wěn)定斑塊分布太廣泛，預(yù)防性介入干預(yù)將占用有限的醫(yī)療資源。冠狀動脈斑塊破裂是ACS的發(fā)病機(jī)制。冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊廣泛分布，加上全身、血管壁的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生持續(xù)的血小板高反應(yīng)。斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成是一個動態(tài)過程，每時每刻均在發(fā)展中。一旦受到外力作用，斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致斑塊的破裂，從而引起ACS[7]。因此，斑塊破裂只是冰山一角，斑塊的存在使機(jī)體處于危險狀態(tài)。只要患者出現(xiàn)了冠脈狹窄性粥樣硬化斑塊，無論是嚴(yán)重的或輕度的狹窄，均會經(jīng)過易損斑塊的病理過程。斑塊的不穩(wěn)定性受局部因素及全身因素的影響，局部因素的脂質(zhì)核心，包括其大小和密度、纖維帽的厚度及密度、斑塊內(nèi)炎癥等，全身因素如吸煙、血脂異常、糖尿病、高纖維蛋白原水平、高半胱氨酸及纖維蛋白溶解受損等。

對于不穩(wěn)定斑塊，冠脈介入和溶栓治療不能改變斑塊的生物學(xué)特性，斑塊不穩(wěn)定及斑塊破裂的可能性仍然存在，事件仍可發(fā)生，再血管化如支架手術(shù)及外科搭橋不能解決全部的冠心病問題。需要重視的病變位置應(yīng)該是血管壁而不是過度強(qiáng)調(diào)血管腔，治療方向應(yīng)該從易損斑塊向易損患者轉(zhuǎn)變，治療的重點(diǎn)是減少斑塊形成、穩(wěn)定斑塊、減少血栓，系統(tǒng)藥物治療才是穩(wěn)定斑塊的基礎(chǔ)。易損斑塊并不一定就會破裂，而破裂的斑塊也不一定發(fā)生心臟事件。用藥物穩(wěn)定斑塊，使之從不穩(wěn)定過渡到穩(wěn)定斑塊是最為合理的治療。穩(wěn)定斑塊藥物治療的臨床標(biāo)準(zhǔn)為降低急性心梗危險，而生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為判斷生物標(biāo)志物的水平。強(qiáng)調(diào)內(nèi)因?qū)ρ“?血管壁的作用，即抗炎、抗栓、調(diào)脂、改善內(nèi)皮功能、減少滋養(yǎng)血管，強(qiáng)調(diào)外因?qū)ρ“?血管壁的作用，即降低斑塊血流動力學(xué)負(fù)荷。同時，應(yīng)該掌握慢性穩(wěn)定型冠心病患者的科學(xué)管理，有效地將易損斑塊轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定斑塊。對于穩(wěn)定型冠心病的管理，應(yīng)從關(guān)注低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達(dá)標(biāo)和抗血小板治療，提升至關(guān)注預(yù)防冠心病事件，從而有效預(yù)防心血管事件。

[1] Stary HC,Chandler AB,Glagor S,et al.A definition of initial,fatty streak,and intermediate lesions of atherosclerosis.A report from the committee on vascular lesions of the council on arteriosclerosis,American Heart Association[J].Arterioscler Thromb,1994,14(5):840-856.

[2] Stary HC,Chandler AB,Dinsmore RE,et al.A definition of ad?vanced types of atherosclerotic lesions and a histological classifica?tion of atherosclerosis.A report from the committee on vascular le?sions of the council on arteriosclerosis,american heart association[J].Circulation,1995,92(5):1355-1374.

[3] Kruk M,Przyluski J,Kalinczuk L,et al.Cumulative incidence of coronary lesions with vulnerable characteristics in patients with sta?ble angina pectoris:an intravascular ultrasound and angiographic study[J].Int J Cardiol,2005,102(2):201-206.

[4]Hong MK,Mintz GS,Lee CW,et al.Comparison of coronary plaque rupture between stable angina and acute myocardial infarction:A three-vessel intravascular ultrasound study in 235 Patients[J].Circu?lation,2004,110(8):928-933.

[5]Rioufol G,Finet G,Ginon I,et al.Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome:A three-vessel intravascular ultrasound study[J].Circulation,2002,106(7):804-808.

[6]Sato A,Ohigashi H,Nozato T,et al.Coronary artery spatial distribu?tion,morphology,and composition of nonculprit coronary plaques by 64-slice computed tomographic angiography in patients with acute myocardial infarction[J].Am J Cardiol,2010,105(7):930-935.

[7]Nomoto K,Watanabe I,Oba T,et al.Safety and efficacy of sirolim?us-eluting stent in patients with acute coronary syndrome undergo?ing emergency procedure[J].Circ J,2008,72(7):1054-1058.