劉宗亮 綜述 陳勝良 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所（200001）

腹痛是功能性胃腸?。╢unctional gastrointestinal disorders,FGIDs），特別是腸易激綜合征（irritable bowel syndrome,IBS）的主要癥狀之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且現(xiàn)有治療方式的療效并不理想。胃腸道內(nèi)臟高敏感是腹痛癥狀的主要病理生理機(jī)制。大麻素早已用于疼痛機(jī)制的研究和臨床實(shí)踐，但成癮性等中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)限制了其廣泛使用，研究內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的外周作用途徑對提高其在慢性疼痛（特別是內(nèi)臟痛）治療中的適用性有重要意義。本文就大麻素系統(tǒng)參與內(nèi)臟痛反應(yīng)調(diào)節(jié)機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

一、大麻素系統(tǒng)

1.大麻素分布及其作用：在外周，大麻素主要存在于胃腸道和脂肪組織，能調(diào)節(jié)胃腸道內(nèi)分泌、胃腸動力、胃腸道感覺信息傳遞和抑制痛覺過敏等；對脂肪組織，大麻素主要調(diào)節(jié)其生成和脂肪細(xì)胞的內(nèi)分泌功能[1]。在中樞，大麻素主要分布于小腦、基底核、海馬等與運(yùn)動和記憶相關(guān)的區(qū)域以及水管周圍灰質(zhì)（PAG）、延髓頭端腹內(nèi)側(cè)（RVM）等與下行性調(diào)節(jié)疼痛相關(guān)的區(qū)域，與能量穩(wěn)定和代謝、抑郁、疼痛、惡心、嘔吐等有關(guān)。

2.大麻素受體：大麻素受體主要分為CB1和CB2受體，均為抑制性G蛋白藕聯(lián)受體，激活后能降低環(huán)磷酸腺苷（cAMP）。兩種大麻素受體的分布和功能各有特點(diǎn)，CB1受體廣泛分布于紋狀體、小腦、PAG、RVM等中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在心臟、肺、睪丸等外周器官以及軸突突觸前膜和脊髓初級傳入神經(jīng)元中樞末端和周圍末端等外周神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，同時(shí)CB1受體亦可見于含P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽的神經(jīng)元。因此，激活CB1受體能通過調(diào)節(jié)N型、L型和P/Q型Ca2+通道以及K+通道來影響突觸活動[2]，抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放和神經(jīng)元興奮。此外，CB1受體還可增加食物攝入、降低胃腸動力、抵抗傷害，但其有誘發(fā)焦慮和精神不良反應(yīng)等。CB2受體主要存在于免疫細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、脾、外周神經(jīng)系統(tǒng)等。激活CB2受體并不具有類似CB1受體調(diào)控離子通道的作用。除作用CB1和CB2受體外，大麻素還可通過核受體、辣椒素受體等發(fā)揮作用。

3.大麻素配體的合成和代謝：目前已發(fā)現(xiàn)5種大麻素配體，分別為N-花生甙乙醇胺（N-arachidonoylethanolamine,AEA）、2-花生甙甘油（2-arachidonoylglycerol,2-AG）、noladin ether、virodhamine 和 NADA（N-arachidonoyl dopamine），其中AEA和2-AG最為重要。大麻素配體按需要瞬時(shí)合成，由特異性磷脂酶作用脂肪酸前體后生成，繼而釋放至細(xì)胞外隙。如磷脂酶C水解膜磷酸肌醇生成2-AG前體1，2-甘油二酯，隨后被相應(yīng)脂肪酶水解生成2-AG[3]。

大麻素配體的作用時(shí)間短暫，隨即被相關(guān)酶水解，重吸收后作用終止。大麻素降解酶主要分為水解酶和加氧酶，其中水解酶包括脂肪酰胺水解酶（FAAH）、單?；视王ッ福∕AGL）。FAAH主要降解AEA，水解清除酰胺生成花生四烯酸和乙醇胺，MAGL水解2-AG生成花生四烯酸和甘油。

二、胃腸道內(nèi)臟痛調(diào)控機(jī)制

調(diào)節(jié)胃腸內(nèi)臟感覺及其反應(yīng)的神經(jīng)通路主要為迷走傳入神經(jīng)以及脊髓傳入和傳出神經(jīng)通路。迷走傳入神經(jīng)呈雙側(cè)分布，主要支配咽部至近端結(jié)腸的區(qū)域。脊髓傳入神經(jīng)主要分為內(nèi)臟神經(jīng)和盆腔傳入神經(jīng)。胃腸道感覺主要由內(nèi)臟神經(jīng)的脊髓傳入通路投射至中樞神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生，經(jīng)包括皮層和中腦的疼痛反應(yīng)調(diào)控核團(tuán)在內(nèi)的腦部結(jié)構(gòu)整合后，由脊髓下行疼痛反應(yīng)系統(tǒng)作出疼痛反應(yīng)。迷走神經(jīng)主要介導(dǎo)來自胃腸道的非傷害性感覺信息，并可作出保護(hù)胃腸道的感受或動作，如飽感或嘔吐[4]。 迷走傳入神經(jīng)傳入的神經(jīng)沖動經(jīng)腦部整合后，對脊髓下行疼痛反應(yīng)活動起抑制作用，故迷走傳入神經(jīng)是抑制內(nèi)臟痛和軀體痛反應(yīng)的重要調(diào)控機(jī)制[5]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抑制性調(diào)控內(nèi)臟疼痛反應(yīng)的迷走傳入神經(jīng)效應(yīng)可能是由5-羥色胺（5-HT）3受體介導(dǎo)的[6]。

內(nèi)臟高敏感是指胃腸道對傷害性刺激的反應(yīng)異常增加，主要表現(xiàn)為引起疼痛感受的刺激閾值降低以及對疼痛感知反應(yīng)的放大[7]。內(nèi)臟高敏感是FGIDs腹痛癥狀產(chǎn)生的核心機(jī)制，是當(dāng)前FGIDs發(fā)病機(jī)制領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前神經(jīng)胃腸病學(xué)研究認(rèn)為，F(xiàn)GIDs內(nèi)臟痛的機(jī)制主要為涉及感覺和疼痛反應(yīng)的調(diào)控神經(jīng)通路功能發(fā)生了改變，即興奮性調(diào)控疼痛反應(yīng)通路的功能易化和抑制性調(diào)控疼痛反應(yīng)通路的功能減退。

胃腸道內(nèi)臟傷害性刺激的感覺和疼痛反應(yīng)通路為傷害性刺激感覺傳入通路→中樞整合結(jié)構(gòu)→脊髓下行反應(yīng)通路。IBS患者行fMRI發(fā)現(xiàn)大腦激活區(qū)域，包括前扣帶回皮質(zhì)、丘腦、島葉、前額葉皮質(zhì)等發(fā)生改變[8,9]。亦有研究[10]發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟高敏感大鼠的前扣帶回皮質(zhì)自發(fā)活動增強(qiáng)，結(jié)直腸擴(kuò)張（CRD）壓力閾值下降。

抑制性調(diào)控疼痛反應(yīng)通路主要包括迷走傳入神經(jīng)通路→中樞整合結(jié)構(gòu)→中樞疼痛抑制核團(tuán)—抑制脊髓反應(yīng)神經(jīng)通路。臨床發(fā)現(xiàn)IBS患者伴發(fā)迷走神經(jīng)功能障礙的比例高于健康對照者。膈下迷走神經(jīng)切除可降低閾值，加劇機(jī)體對軀體和內(nèi)臟痛的反應(yīng)，且隨著CRD壓力增高時(shí)，內(nèi)臟運(yùn)動反射（VMR）亦不斷增加。在局部涂抹利多卡因的迷走傳入神經(jīng)實(shí)驗(yàn)[6]中，亦發(fā)現(xiàn)行CRD后VMR大幅增加，與迷走神經(jīng)切斷所致的結(jié)果類似。由此可見，迷走傳入神經(jīng)對胃腸刺激引起疼痛反應(yīng)的抑制功能減退，從而可能參與內(nèi)臟痛覺的發(fā)生機(jī)制。

5-HT是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)。由中縫背核發(fā)出的神經(jīng)纖維投射至脊髓、丘腦和中縫大核，形成由5-HT2和5-HT3受體介導(dǎo)的5-HT下行抑制疼痛通路[11]。同時(shí)中縫背核內(nèi)含有5-HT的神經(jīng)元表達(dá)CB1受體，大麻素作用后能增強(qiáng)此類神經(jīng)元的放電活動[12]，從而增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。研究發(fā)現(xiàn)橄欖核5-HT還可作用于突觸后膜5-HT2受體，釋放內(nèi)源性大麻素（ECB）后逆行作用至突觸前膜CB1受體，降低谷氨酸釋放[13]。谷氨酸是初級傳入神經(jīng)的興奮性遞質(zhì)，抑制谷氨酸釋放，能減少興奮性突觸后電位的產(chǎn)生，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的。最近研究發(fā)現(xiàn)5-HT3受體神經(jīng)信號系統(tǒng)可能在感染后IBS的癥狀產(chǎn)生機(jī)制中發(fā)揮作用[14]。感染或其他病因造成局部5-HT維持在較高水平，而慢性高濃度5-HT局部作用迷走神經(jīng)5-HT3受體使其抑制性調(diào)控胃腸刺激疼痛反應(yīng)的功能減退[6]。但5-HT系統(tǒng)是否與ECB/CB1途徑有關(guān)，目前尚不清楚。

三、大麻素系統(tǒng)參與內(nèi)臟疼痛反應(yīng)的可能機(jī)制

1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大麻素對內(nèi)臟疼痛的影響主要通過CB1受體實(shí)現(xiàn)。早期發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)注射大麻素可抑制大鼠的甩尾反應(yīng)和脊髓傷害性反應(yīng)，鞘內(nèi)注射大麻素抑制劑可導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感，與CB1受體敲除后的表現(xiàn)類似。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)大麻素抑制內(nèi)臟疼痛主要機(jī)制是：疼痛等刺激導(dǎo)致ECB釋放，并作用于PAG、髓質(zhì)去甲腎上腺素核A5、RVM、杏仁核等參與下行抑制性脊髓傷害投射通路的區(qū)域來抑制內(nèi)臟疼痛反應(yīng)[15]。

①PAG：研究發(fā)現(xiàn)電刺激PAG背側(cè)和外側(cè)可產(chǎn)生類似CB1受體激動劑抑制內(nèi)臟疼痛的效果，且可被CB1受體抑制劑所阻斷。在PAG神經(jīng)元，大麻素主要通過突觸前CB1受體特異性抑制氨基丁酸（γ-GABA）和谷氨酸突觸轉(zhuǎn)運(yùn)[16]來抑制內(nèi)臟痛。PAG內(nèi)的GABA中間神經(jīng)元能抑制下行性抗損傷通路，大麻素通過抑制GABA中間神經(jīng)元來易化PAG下行性抗損傷功能可能是大麻素抑制內(nèi)臟疼痛作用的基礎(chǔ)。谷氨酸受體主要分為谷氨酸鹽天冬氨酸（NMDA）受體和代謝型谷氨酸（mGlu）受體，兩者在PAG大麻素抑制內(nèi)臟疼痛方面均起有重要作用，研究發(fā)現(xiàn)NMDA和mGlu受體抑制劑可阻斷CB1受體激動劑的作用效果[17]。

②RVM：RVM中，大麻素主要通過調(diào)節(jié)“開”和“關(guān)”細(xì)胞來抑制內(nèi)臟疼痛。RVM的“開”和“關(guān)”細(xì)胞能調(diào)控下行性疼痛信號轉(zhuǎn)導(dǎo)?！伴_”細(xì)胞能易化脊髓傷害通路，當(dāng)存在傷害刺激時(shí)，“開”細(xì)胞會增加放電?！瓣P(guān)”細(xì)胞能加強(qiáng)下行性抑制作用，阻斷傷害信息傳遞。大麻素能通過減少“開”細(xì)胞電位活動并增加“關(guān)”細(xì)胞電位活動，從而增強(qiáng)下行性抑制通路。此外，RVM中大麻素亦能通過抑制GABA轉(zhuǎn)運(yùn)來易化下行性抑制通路，從而達(dá)到抑制內(nèi)臟疼痛的作用[18]。在大鼠甩尾和甲醛實(shí)驗(yàn)中，將大麻素注入RVM網(wǎng)狀巨核細(xì)胞內(nèi)同樣能產(chǎn)生抗損傷作用[19]。

③脊髓：脊髓CB1受體主要存在于板層Ⅰ、Ⅱ和Ⅹ的神經(jīng)元[20]、背外側(cè)索以及脊髓后角含有GABA和阿片受體的中間神經(jīng)元中。大麻素作用CB1受體，使GABA突觸前抑制傷害信息傳入脊髓，從而抑制內(nèi)臟疼痛。GABA中間神經(jīng)元亦能直接與脊髓神經(jīng)元形成突觸，抑制傷害信息的傳入。大麻素還可通過抑制谷氨酸等興奮性遞質(zhì)在初級神經(jīng)傳入纖維與脊髓神經(jīng)元之間的傳遞，從而抑制內(nèi)臟疼痛[21]。此外，大麻素能與阿片協(xié)同作用來增強(qiáng)抑制內(nèi)臟疼痛的作用，如鞘內(nèi)注射大麻素能增加脊髓后角神經(jīng)元內(nèi)源性阿片含量。

2.外周

①CB1受體：在外周，大麻素通過作用胃腸道初級傳入神經(jīng)末端的CB1受體，抑制N型Ca2+內(nèi)流，減少突觸前膜釋放神經(jīng)遞質(zhì)而達(dá)到鎮(zhèn)痛的作用。大麻素作用CB1受體還可通過抑制胃腸道炎癥細(xì)胞釋放可導(dǎo)致初級傳入神經(jīng)敏感的炎癥介質(zhì)來實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用。

②CB2受體：CB2受體主要存在于外周，故大麻素作用CB2受體不會導(dǎo)致類似CB1受體的精神不良反應(yīng)。大麻素通過CB2受體介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛方式主要分為兩種：其一，直接作用于炎癥細(xì)胞；其二，作用于外周傷害感受器和脊髓傳導(dǎo)束的中繼核[22]。

四、結(jié)語

胃腸道內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的外周作用研究提示，其可能在內(nèi)臟痛覺和反應(yīng)調(diào)控機(jī)制中起部分關(guān)鍵的作用。深入探討相關(guān)機(jī)制對研究大麻素新的用藥途徑、降低中樞成癮性不良反應(yīng)、提高FGIDs治療水平并改善大麻素的治療應(yīng)用前景具有重要意義。

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