付倩雨,指導(dǎo):胡齊鳴

(1.江西中醫(yī)學(xué)院,江西南昌330006;2.江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,江西南昌330008)

糖尿病是一種由多種環(huán)境和遺傳因素聯(lián)合作用而導(dǎo)致的高血糖狀態(tài)的全身慢性代謝性疾病。糖尿病的發(fā)病率正在逐年增加,現(xiàn)在我國20歲以上的成年人Ⅱ型糖尿病患病率為9.7%,成年人糖尿病總數(shù)達(dá)到9 240萬,已成為僅次于心腦血管疾病和腫瘤之后的第3位威脅人類健康的主要疾病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)GLP-1的發(fā)現(xiàn)雖然時(shí)間不長,但在Ⅱ型糖尿病臨床研究中取得顯著成果,如有效降糖、減輕體質(zhì)量和減少低血糖發(fā)生等。中醫(yī)藥辨證治療對GLP-1的影響報(bào)道尚不多見,但胰腺功能屬于中醫(yī)脾胃范疇,健脾法在糖尿病治療中占有主要地位,其臨床應(yīng)用廣泛并得到中醫(yī)界名家的推崇,并且療效確切。本文就GLP-1作用機(jī)制和中醫(yī)藥健脾法治療糖尿病理論依據(jù)作出論述,并試就其二者內(nèi)在聯(lián)系和相關(guān)影響作出淺述。

1 GLP-1降低血糖的多重機(jī)制

從1902年Bayliss和Starling發(fā)現(xiàn)并命名的胃腸激素——分泌素(也叫促胰液索),至今為止,已發(fā)現(xiàn)40余種胃腸激素或胃腸調(diào)節(jié)肽。胃腸激素最初被認(rèn)為是僅作用于消化道來調(diào)節(jié)生理功能,然而越來越多的研究表明,它也可以參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對生理活動起調(diào)節(jié)作用。腸促胰島素(incretin)是影響血糖控制的胃腸激素,最早發(fā)現(xiàn)于1900年。這類物質(zhì)存在的假說是基于一個(gè)現(xiàn)象,即:口服葡萄糖激發(fā)的胰島素釋放總量是等量葡萄糖靜脈內(nèi)給藥所激發(fā)的胰島素釋放總量的2～3倍。這就意味著,腸促胰島素能放大葡萄糖的信號,刺激葡萄糖依賴性的胰島素釋放。提出了胃腸-胰島軸的概念。

GIP和GLP-1雖然都具有腸促胰島素作用,但二者仍有區(qū)別。目前,有多項(xiàng)研究評價(jià)了Ⅱ型糖尿病患者GLP-1和GIP的分泌情況。結(jié)果表明,在基礎(chǔ)和餐后狀態(tài)下,Ⅱ型糖尿病患者的循環(huán)GIP水平正常或升高[1]。然而,Ⅱ型糖尿病患者或IGR患者的GLP-1血漿水平顯著降低[2]。另外,也有多項(xiàng)研究評價(jià)了Ⅱ型糖尿病患者對輸注外源性GIP和GLP-l的反應(yīng)。Nauck等[3]研究結(jié)果表明,與健康受試者相比,Ⅱ型糖尿病患者中GIP的促胰島素分泌反應(yīng)降低了54%;而GLP-l的促胰島素分泌反應(yīng)與健康受試者相似,并且同樣保存了抑制胰升糖素分泌作用。隨后,另一項(xiàng)研究[4]也表明,在Ⅱ型糖尿病患者中外源性GLP-l輸注可促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰升糖素分泌和延緩胃排空。由此可見,Ⅱ型糖尿病患者的GIP分泌沒有顯著異常,但β細(xì)胞對GIP反應(yīng)顯著下降,GIP的腸促胰素效應(yīng)減弱。而GLP-1的促胰島素分泌作用依然完整,只是餐后的GLP-1分泌水平不足,外源性GLP-l輸注仍可發(fā)揮促胰島素分泌作用并且可以抑制胰升糖素分泌。GLP-1除在血糖調(diào)控方面作用外還具有許多其他重要的作用。因此,近幾年來,GLP-1成為治療糖尿病備受關(guān)注的一個(gè)激素。

GLP-1是一種含有30個(gè)氨基酸的肽類激素,在餐后食物刺激下,由回腸與結(jié)腸段黏膜層的L細(xì)胞分泌,釋放入血,再與胰島β細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合發(fā)揮其生理效應(yīng)。GLP-1受體為G蛋白偶聯(lián)受體,廣泛分布于多種組織,包括胰腺管,胰島,甲狀腺C細(xì)胞,腎臟,肺,心臟,胃腸道,皮膚,腦垂體以及周圍與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜區(qū)域,包括下丘腦,海馬和大腦皮層[5],從而決定了GLP-1的多效性。目前研究顯示GLP-1具有下列生理功能:1)增加胰島素的生物合成及葡萄糖依賴性促胰島素分泌;2)刺激β細(xì)胞增生和再生,抑制β細(xì)胞凋亡從而增加β細(xì)胞的數(shù)量;3)抑制胰高血糖素的分泌:4)抑制肝糖生成,但不會引起嚴(yán)重低血糖;5)抑制餐后胃腸道動力及分泌功能;6)降低食欲,減少食物的攝入;7)對神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用[6]。

天然GLP-1的穩(wěn)定性較差,體內(nèi)二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)可將其迅速降解,半衰期僅為1～2 min,限制了其臨床應(yīng)用。因此科學(xué)家們提出了在Ⅱ型糖尿病患者中增強(qiáng)GLP-1作用的2種不同策略:合成長效GLP-l類似物以增加GLP-l活性,或抑制DPP-IV作用以阻止DPP-1V對內(nèi)源性GLP-l和GIP的降解。當(dāng)前,應(yīng)用臨床的已有多種DPP-IV抑制劑如西格列汀、維格列汀等在臨床應(yīng)用。而應(yīng)用于臨床的GLP-1受體激動劑有2種:一種是基于exendin-4(GLP-1類似物)的受體激動劑艾塞那肽;一種是人GLP-1類似物利拉魯肽。由于傳統(tǒng)治療方法不能阻滯糖尿病發(fā)展,所以GLP-1類似物將勢必是今后糖尿病治療的一個(gè)新方向。

2 健脾法治療糖尿病的理論依據(jù)

糖尿病在中醫(yī)屬于消渴的范疇。消渴之名首見于《內(nèi)經(jīng)》。消渴是以多飲、多食、多尿、身體消瘦,或尿濁、尿有甜味為特征的病癥。中醫(yī)認(rèn)為消渴病是由于稟賦不足、飲食失節(jié)、情志失調(diào)、勞欲過度等原因引起,病變臟腑以肺、胃、腎為主,以陰津虧虛,燥熱偏盛為基本病機(jī)的疾病。其中飲食失節(jié)又被認(rèn)為是現(xiàn)代生活方式患Ⅱ型糖尿病最為主要的原因。而且從20世紀(jì)70年代,中醫(yī)對糖尿病的認(rèn)識逐漸突破傳統(tǒng)的陰虛燥熱之說,對其病因病機(jī),提出“氣虛致消”“脾虛致消”“瘀血致消”“肝郁氣滯”“痰濁阻絡(luò)”“毒邪傷絡(luò)”等一些較之以往不同的學(xué)說,其中有尤以“脾虛致消”在近年被越來越多醫(yī)家接納。這與近幾年西醫(yī)對腸促胰島素的研究有接近和吻合之處。并且中醫(yī)歷史上亦有許多醫(yī)家從脾胃闡述消渴的發(fā)病和治療。

《靈樞?五變》篇說:“五臟皆柔弱者,善病消癉。”指出了五臟虛弱是發(fā)生消渴的重要因素,既言五臟,脾當(dāng)然在其中。《素問?奇病論》曰:“脾癉,此肥美之所發(fā)也,此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也,肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴。”脾胃被肥甘化熱所滯,失其健運(yùn),為消渴發(fā)病的關(guān)鍵?！端貑?陰陽別論篇》謂:“二陽結(jié)謂之消?！闭f明邪氣郁結(jié)與二陽,脾胃受病,可發(fā)生消渴病?！端貑?氣厥論篇:》言:“大腸移熱于胃,善食而瘦?！薄鹅`樞?師傳篇》曰:“胃中熱則消谷,令人懸心善饑?！薄督饏T要略》針對胃熱致消首創(chuàng)白虎加人參湯等治療方劑,至今為治療消渴的有效方藥?！渡鼾S遺書?渴》中云:“蓋多食不飽,飲多不止渴,脾陰不足也?！薄额愖C治裁?三消論治》云:“小水不臭反甜者,此脾氣下脫癥最重?！币陨暇f明脾胃與消渴的發(fā)病關(guān)系密切。

高血糖是糖尿病的共同特征和臨床諸癥產(chǎn)生的根源,臨床辨證亦應(yīng)圍繞“血糖”展開?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“糖”作為人體生命活動的基本物質(zhì),應(yīng)屬中醫(yī)學(xué)水谷精微的范疇。人體的胰島素對于葡萄糖而言,屬脾的運(yùn)化水谷、轉(zhuǎn)輸和“散精”?！端貑?經(jīng)脈別論》曰:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱。水精四布,五經(jīng)并行?！敝赋鏊染珰庠隗w內(nèi)的輸布過程。飲食物入胃,經(jīng)胃的受納、腐熟及通降作用下傳于小腸,經(jīng)過小腸的泌清別濁,化為清和濁,其中清者上行輸送于脾,經(jīng)脾對精微的游溢布散和傳輸,上歸于肺,肺主清肅而司治節(jié),肺氣運(yùn)行,通調(diào)水道,下輸膀胱,如此則水谷四布,外而布散于皮毛,內(nèi)而灌輸于五臟之經(jīng)脈。整個(gè)飲食消化的過程中,脾胃作用至關(guān)重要,二者之間相互影響。其中脾胃的受納運(yùn)化貫穿于整個(gè)過程之中。脾胃屬土,居于中焦,胃納脾運(yùn),化生精微,養(yǎng)五臟,灌溉四旁。反之,脾虛失健,諸癥叢生。脾主水谷運(yùn)化,脾氣虧虛,健運(yùn)失職,精微滯于血脈,見血糖升高。脾胃五行屬土,脾土虧虛,水無所畏,肆意橫流,故小便多。脾胃五味主甘,脾氣失健,升降失常,水谷精微,直驅(qū)膀胱,見小便味甘。脾為胃行津液,脾氣虧虛,胃津無源,虛火內(nèi)生,見消谷善饑;脾為氣機(jī)升降之樞,脾胃既傷,樞機(jī)滯塞,津不上乘,見口渴多飲;脾主肌肉四肢,脾虛不運(yùn),精微散失,肌不得充,臟不得養(yǎng),見乏力萎靡,身體贏瘦[7]。由此可見脾胃功能一旦出現(xiàn)問題。體內(nèi)的精微和津液不能正常輸布,故體內(nèi)陰津虧虛,陰虛生內(nèi)熱,故燥熱偏盛;另一方面,精微和津液由于不能正常輸布,故停留在體內(nèi),形成各種病理產(chǎn)物,日久郁而化熱,故以陰虛為本,燥熱為標(biāo)。

近年來,隨著對GLP-1的研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)其與中醫(yī)基于脾胃理論,從脾胃論治消渴病的思想不謀而合。GLP-1是由小腸內(nèi)L細(xì)胞分泌的腸促胰島激素,在中醫(yī)理論原則的指導(dǎo)下,食物的消化和吸收過程中,小腸泌別清濁,將精微物質(zhì)留于體內(nèi),排出糟粕。脾胃的運(yùn)化,貫穿于整個(gè)食物消化吸收的過程中。脾所運(yùn)化的精微物質(zhì)大部分來源于小腸的泌別清濁功能,一旦小腸功能受損,勢必會延及脾胃。GLP-1由腸分泌,廣泛作用于胃腸道等許多組織,以及其抑制餐后胃腸道動力及分泌功能,降低食欲減少食物的攝入等多樣的生理功能都很好的證明了脾胃腸三者之間的這種聯(lián)系,因此中醫(yī)在Ⅱ型糖尿病的治療中重視脾胃腸是十分必要的。

[1]KnopFK.Reducedincretin effect in type 2 diabetes:cause or consequence of the diabetic state[J].Diabetes,2007,56:1951-1959.

[2]Toft-Nielsen MB,Damholt MB,Madsbad S,et al.Determinants ofthe impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients[J].Clin EndocrinolMetab,2001,86:3717-3723.

[3]Nauck MA,HeimesaatMM,Orskov C,et al.Preservedincretin activity of glucagon-like peptide 1[7-36 amide]but not of synthetichuman gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetesmellitus[J].Clin Invest,1993,91:301-207.

[4]Willms B,Werner J,Hoist JJ,et al.Gastric emptying,glucose responses,and insulin secretion after a liquid test meal:effects of exogenous glucagon-like peptide-1(GLP-1)-(7-36)amide in type 2(noninsulin-dependent)dialbetic patients[J].Clin Endocrinol Metab,1996,81:327-332.

[5]KimW,Egan JM.The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment[J].Pharmacol Rev,2008,60(4):470-512.

[6]Holst J.Glucagon-like peptide 1(GLP-1):an intestinal hormone,signalling nutritional abundance,with an unusual therapeutic potential[J].Trends EndocrinolMetab,1999,10(6):229-235.

[7]賀文廣,楊競,王棟,等.糖尿病從脾胃論治[J].山東中醫(yī)雜志,2005,24(4):202-203.