向 順, 匡永清, 鄧寶玲, 謝 斌, 楊昊宇, 姜 茹

(1. 湖南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410082； 2. 第四軍醫(yī)大學(xué) 藥學(xué)系，陜西 西安 710032)

美托洛爾{化學(xué)名:1-異丙胺基-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇}是一種選擇性β1-受體阻滯劑，臨床用于治療高血壓、心絞痛及心律失常等多種心血管疾病，現(xiàn)以外消旋體供藥。藥理研究表明，其(S)-異構(gòu)體對(duì)β1-受體的阻滯作用是(R)-異構(gòu)體30倍，而(R)-異構(gòu)體對(duì)β2-受體的阻滯作用是(S)-異構(gòu)體10倍[1]。因此，選擇性制備(S)-美托洛爾(1)可降低因阻滯β2-受體所導(dǎo)致的副作用。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外先后報(bào)道了多種1的制備方法，主要包括動(dòng)力學(xué)拆分法[2～4]，不對(duì)稱催化法[5，6]以及手性源合成法[7，8]。 鋨催化的烯烴不對(duì)稱二羥基化(AD)反應(yīng)是合成手性鄰二醇最有效的方法[9]。Rao等[6]首次將AD反應(yīng)用于1的不對(duì)稱合成，先將烯丙基[4-(2-甲氧乙基)苯基]醚(2)經(jīng)AD反應(yīng)轉(zhuǎn)化為(S)-3-[4-2-甲氧乙基)苯氧基]-1,2-丙二醇(3)，再進(jìn)一步經(jīng)磺酸酯化、環(huán)合、親核開(kāi)環(huán)得到1。但其AD反應(yīng)所用的手性配體為9-O-(4-氯苯甲?；?二氫奎尼定，立體選擇性較差(50%ee～60%ee)。

Scheme1

我們[10，11]曾以(QD)2PHAL[1,4-雙(9-O-奎尼定)-2,3-二氮雜萘]為手性配體分別用于反式二苯乙烯和烯丙基萘基醚的AD反應(yīng)，高選擇性地獲得了相應(yīng)的手性二醇。在此基礎(chǔ)上，本文將(QD)2PHAL用于2的AD反應(yīng)制得手性二醇3(86%ee);在吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽(PPTS)催化下，通過(guò)“一鍋法”將3轉(zhuǎn)化為(S)-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1,2-環(huán)氧丙烷(4);4與異丙胺進(jìn)行親核開(kāi)環(huán)反應(yīng)合成了1(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

YRT-3型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；JASCO P-1010型旋光測(cè)定儀; Varian INOVA-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；LabTech LC600型高效液相色譜儀[HPLC, Chiracel OD-H,V(正己烷) ∶V(異丙醇)=92 ∶8,流速0.8 mL·min-1]。

(QD)2PHAL按文獻(xiàn)[12]方法自制;鋨酸鉀[K2OsO2(OH)4], Aldrich；其余所用試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純或化學(xué)純。

1．2 合成

(1)2的合成[13]

在干燥的三頸燒瓶中加入對(duì)羥基苯乙基甲醚0.91 g(6.0 mmol), K2CO31.25 g(9.0 mmol)和干燥丙酮12 mL，攪拌下加入烯丙基溴0.63 mL(7.2 mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下回流反應(yīng)20 h。冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶10]分離得無(wú)色液體21.05 g，產(chǎn)率91%;1H NMRδ: 7.12(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH)，6.84(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 6.00～6.09(m, 1H, d-H), 5.42(dd,J=1.6 Hz, 17.2 Hz, 1H, e-H), 5.26(dd,J=1.2 Hz, 11.6 Hz, 1H, e-H), 4.49～4.51(m, 2H, c-H), 3.56(t,J=6.8 Hz, 2H, b-H), 3.35(s, 3H, OCH3), 2.82(t,J=7.2 Hz, 2H, a-H)。

(2)3的合成

(3)4的合成[12]

(4)1的合成[7]

2 結(jié)果與討論

以(QD)2PHAL為手性配體用于2的不對(duì)稱二羥基化反應(yīng)，合成了手性二醇3，其對(duì)映選擇性達(dá)86%ee。與常用的商品化配體(DHQD)2PHAL相比，(QD)2PHAL的合成原料更為價(jià)廉易得，且制備方法簡(jiǎn)單[11]。

Sharpless等[12]曾采用一鍋法將多種手性鄰二醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的環(huán)氧化物，所得環(huán)氧化物可保持手性二醇的立體構(gòu)型。我們參照此方法將手性二醇3轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物4。

異丙胺對(duì)4親核開(kāi)環(huán)時(shí)，區(qū)域選擇性地進(jìn)攻C1，使得C2構(gòu)型繼續(xù)得以保持。所得產(chǎn)物為左旋體，其絕對(duì)構(gòu)型為(S)-構(gòu)型[7]。

[1] Nathanson J A. Stereospecificity of beta adrenergic antagonists:R-enantiomers show increased selectivity for beta-2 receptors in ciliary process[J].J Pharmacol Exp Ther,1988,245,245(1):94-101.

[2] Zhang J Y, Liu H M, Wang X J,etal. Application of kinetic resolution using HCS as chiral auxiliary:Novel synthesis ofβ-blockers (S)-betaxolol and (S)-metoprolol[J].Chirality,2009,21(8):745-750.

[3] Muthukrishnan M, Garud D R, Joshi R R,etal. Concise synthesis ofβ-blockers (S)-metoprolol and (S)-betaxolol using hydrolytickinetic resolution[J].Tetrahedron,2007,63(8):1872-1876.

[4] 張學(xué)亮.β-受體阻滯劑(S)-(-)-倍他洛爾鹽酸鹽和(S)-(-)-美托洛爾鹽酸鹽的合成[D].武漢:華中科技大學(xué),2008.

[5] Sasai H, Suzuki T, Shibasaki M,etal. Catalytic asymmetric synthesis of propranolol and metoprolol using a La-Li-BINOL complex[J].Appl Organomet Chem,1995,9(5-6):421-426.

[6] Rao A V R, Gurjar M K, Joshi S V. Sharpless asymmetric dihydroxylation of aryloxy allyl ethers:A simple route to chiralβ-blockers[J].Tetrahdron:Asymmetry,1990,1(10):697-698.

[7] Jung S H, Linh P T, Lim H K,etal. Enantioselective preparation of metoprolol and its major metabolites[J].Arch Pharm Res,2000,23(3):226-229.

[8] 紀(jì)德華,姚軍,賈永輝,等. (S)-美托洛爾的不對(duì)稱合成[J].現(xiàn)代化工,2008,28(11):58-59.

[9] Kolb H C, VanNieuwenhze M S, Sharpless K B. Catalytic asymmetric dihydroxylation[J].Chem Rev,1994,94(8):2483-2547.

[10] 姜茹,匡永清,張生勇. Resin-OsO4-金雞納生物堿:一種在(E)-二苯乙烯不對(duì)稱雙羥化反應(yīng)中可循環(huán)使用的高效催化劑[J].分子催化,2003,17(6):405-408.

[11] 羅成禮,匡永清,王瑩,等. 不對(duì)稱二羥化反應(yīng)合成(S)-鹽酸普萘洛爾[J].合成化學(xué),2008,16(3):351-353.

[12] Kolb H C, Sharpless K B. A simplified procedure for the stereospecific transformation of 1,2-diols into epoxides[J].Tetrahedron,1992,48(48):10515-10530.