王繼貴

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410011)

急性腎損傷 (AKI)以前稱之為急性腎衰竭(ARF)。ARF是一個(gè)普通的術(shù)語(yǔ)，用于突然的和持續(xù)的腎功能下降，導(dǎo)致氮化物(尿素和肌酐)以及非氮廢物潴留。直到最近，尚無(wú)ARF的明確定義，在2001年，急性透析質(zhì)量創(chuàng)始(ADQI)工作小組發(fā)現(xiàn)在文獻(xiàn)中有30多個(gè)ARF的定義被使用，其標(biāo)準(zhǔn)變動(dòng)很大[1]，對(duì)診斷、治療及學(xué)術(shù)交流帶來(lái)很大的混亂，AKI一致定義的發(fā)展是一個(gè)緊要的問(wèn)題，已建議用AKI術(shù)語(yǔ)代替ARF作為續(xù)發(fā)于損傷所致急性腎功能下降。

為了滿足定義一致、AKI的早期檢測(cè)及嚴(yán)重性分級(jí)的需要，ADQI小組[2]發(fā)展了一個(gè)RIFLE分類系統(tǒng)(Risk-Injury-Failure-Loss-End-stage kidney disease)即危險(xiǎn)性-損傷-衰竭-喪失-終末期腎病(ESKD)，前三個(gè)代表嚴(yán)重性水平，后兩個(gè)是后果標(biāo)準(zhǔn)。為了進(jìn)一步地精練AKI的定義，創(chuàng)立了急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(AKIN)，該網(wǎng)絡(luò)提出了一個(gè)修訂的RIFLE分類文本，即通常所說(shuō)的AKIN標(biāo)準(zhǔn)[3]。Lopes等[4]報(bào)告。AKIN標(biāo)準(zhǔn)改善了檢測(cè)AKI的敏感度。這里主要介紹AKI早期檢測(cè)方面的進(jìn)展。

1 對(duì)AKI的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)

在全世界，AKI的病原學(xué)是變動(dòng)不定的。在發(fā)展中國(guó)家，AKI是年輕對(duì)象的一種疾病，急性腎小球腎炎、熱帶傳染病(主要是瘧疾和鉤端螺旋體病)、環(huán)境劑以及蛇咬傷是發(fā)展中國(guó)家常見(jiàn)的原因[5]。在發(fā)達(dá)國(guó)家，AKI在年長(zhǎng)的人中常見(jiàn)，且醫(yī)院獲得的原因占主要的，膿毒性休克是最普通的原因(占47.5%)、手術(shù)后AKI(34%)、心源性休克(27%)、低血容量(26%)和藥物影響(19%)，在許多病例中涉及一個(gè)以上的因素[5]。

患AKI的病人導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加及死亡率上升等后果。隨著AKI的嚴(yán)重性增加，死亡率逐步上升。一項(xiàng)多中心[6]評(píng)價(jià)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)顯示：有危險(xiǎn)因素者(R級(jí))死亡率為17.9%，有損傷者(I級(jí))為27.7%，有衰竭者(F級(jí))為33.2%。

迄今為止，AKI的機(jī)制從病理生理學(xué)角度來(lái)看，可能是由于缺血、毒素或一個(gè)以上因素起部分伴隨作用產(chǎn)生的膿毒病所致，認(rèn)為腎血管和小管部份紊亂導(dǎo)致AKI時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率顯著降低。血管事件包括嚴(yán)重的和持續(xù)的外髓質(zhì)區(qū)段腎血管收縮和充血，腎血管收縮減少腎血流大約50%。小管事件包括小管阻塞、后滲漏。病理學(xué)上，小管細(xì)胞凋亡或小管細(xì)胞機(jī)能紊亂比小管壞死更常見(jiàn)。

2 急性腎損傷的早期檢測(cè)

在最近幾十年，藉助于一組生物標(biāo)志物的幫助，如肌鈣蛋白等，使急性冠脈綜合征病人的臨床后果得以改善。在AKI時(shí)，缺乏一組類似的生物標(biāo)志物，在改善臨床后果方面是一個(gè)主要的障礙。雖然血清肌酐水平傳統(tǒng)的用來(lái)診斷AKI，在腎功能急性改變時(shí)，它是一個(gè)不敏感和不可靠的生物標(biāo)志物，在腎功能喪失一半之前，血清肌酐水平不會(huì)增加。在慢性腎病(CKD)的病人中用于檢測(cè)腎機(jī)能紊亂它還是有用的[7]。在發(fā)展較新的預(yù)防策略用于AKI時(shí)，缺乏一個(gè)早期的標(biāo)志物已是一個(gè)最大的障礙[8]。最近，人類研究已確立在改善腎機(jī)能紊亂時(shí)，需要定時(shí)干預(yù)，迫切需要較新的生物標(biāo)志物。任何細(xì)胞損傷通常都經(jīng)歷這種過(guò)程，即損傷通過(guò)誘導(dǎo)分子修飾開(kāi)始，隨后發(fā)展成細(xì)胞損害，細(xì)胞開(kāi)始產(chǎn)生損傷標(biāo)志物，隨后發(fā)生臨床綜合征。假定生物鐘(生物標(biāo)志物的表達(dá))總是先于臨床鐘，生物鐘代表進(jìn)展到臨床綜合征的一個(gè)較早階段[9]。因此，檢測(cè)生物標(biāo)志物對(duì)于早期干預(yù)的機(jī)會(huì)可以提供更多的需要信息。新的AKI生物標(biāo)志物在促進(jìn)早期診斷、指導(dǎo)靶向干預(yù)及監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸中可能是有用的[10]。AKI理想的生物標(biāo)志物應(yīng)滿足下列要求：(1)廉價(jià)，非侵襲性試驗(yàn)；(2)在易得的樣本(血清或尿)中容易檢測(cè)，(3)能早期檢測(cè)，對(duì)AKI高度敏感和特異；(4)測(cè)定迅速和可靠；(5)能夠洞察病原學(xué)、危害的特性及持續(xù)時(shí)間；(6)除是功能標(biāo)志物外，亦是損傷標(biāo)志物；(7)能預(yù)測(cè)AKI的嚴(yán)重性和可逆性；(8)可幫助監(jiān)測(cè)干預(yù)過(guò)程和反應(yīng)；(9)不受其他生物變異的影響。

3 正在顯現(xiàn)的AKI新的生物標(biāo)志物

最近幾年，AKI生物標(biāo)志物的研究已成為一個(gè)熱門課題，最近的報(bào)告已提出許多生物標(biāo)志物用作AKI的早期檢測(cè)。下面就幾個(gè)有希望的生物標(biāo)志物當(dāng)前研究的結(jié)果作一個(gè)介紹。

3.1 胱抑素C 胱抑素C(Cystatin C,Cys C)是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由所有的有核細(xì)胞合成，并以相當(dāng)恒定的速率釋放入血液。它可通過(guò)腎小球自由濾過(guò)，由近曲小管完全重吸收，且不被分泌[11]。與血清肌酐不同，Cys C的水平不受性別、年齡、種族或肌肉質(zhì)量的影響。Herget-Rosenthal等[12]報(bào)告在85例有高度危險(xiǎn)發(fā)展成AKI的危急病人中，用血清Cys C檢測(cè)AKI，比用血清肌酐與RIFLE分類檢測(cè)AKI幾乎早兩天。Koyner等[13]報(bào)告在成人心胸手術(shù)的病人中，發(fā)現(xiàn)尿Cys C是一個(gè)很有希望的AKI早期生物標(biāo)志物(手術(shù)后6h內(nèi))。郝建軍報(bào)告[14]：血清胱抑素C是糖尿病功能損害的早期標(biāo)志物，其檢出率高于血清尿素和肌酐，對(duì)腎損傷早期診斷和治療及療效觀察有重要價(jià)值。

3.2 白介素-18(Interleukin-18,IL-18)IL-18是一種炎癥前細(xì)胞因子，在近曲小管中被誘導(dǎo)和裂解，AKI后尿中很容易測(cè)定。Parikh等[15]報(bào)告在成人呼吸窘迫綜合征病人研究中，發(fā)現(xiàn)尿IL-18是AKI的一個(gè)早期診斷標(biāo)志物，且是死亡率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)指征。Parikh等在對(duì)經(jīng)受心臟手術(shù)病人的另一項(xiàng)研究中[16]，發(fā)現(xiàn)在心肺分流(CPB)術(shù)后6h，尿IL-18水平增加，峰值在12h；而用肌酐標(biāo)準(zhǔn)，2d后病人才診斷有 AKI。

3.3 腎損傷分子-1(Kidney injurymolecule-1，KIM-1)KIM-1是一種跨膜蛋白質(zhì)，在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)近曲小管對(duì)缺血或中毒性AKI反應(yīng)時(shí)，它顯著過(guò)表達(dá)。在急性腎小管壞死病人的腎活檢樣本中，發(fā)現(xiàn)在近曲小管細(xì)胞中KIM-1高度表達(dá)。Vaidya等[17]報(bào)告在一項(xiàng)經(jīng)受心臟手術(shù)的40例兒童研究中，發(fā)現(xiàn)在12h時(shí)，尿KIM-1水平顯著增加，用于預(yù)測(cè)AKI、ROC曲線下面積(AUC)為0.83。Liangos等[18]在另一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)尿KIM-1同尿N-乙酰β-(D)-氨基葡萄糖苷酶 (NAG)是AKI時(shí)腎替代療法 (renal replacement therapy,RRT)和死亡率的一個(gè)預(yù)測(cè)指征。

3.4 中性粒細(xì)胞白明膠酶相關(guān)的脂鈣蛋白(Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin,NGAL)在所有正在顯露的AKI生物標(biāo)志物中，NGAL是最有希望的[19]，它是脂鈣蛋白家族中的一種蛋白質(zhì)，由8個(gè)β-股178個(gè)氨基酸組成，分子量25kDa，形成一個(gè)β-園柱狀封閉的萼，萼結(jié)合和運(yùn)輸?shù)头肿恿课镔|(zhì)。人體內(nèi)NGAL主要以單體形式存在，少數(shù)以二聚體或三聚體形式出現(xiàn)。NGAL被中性粒細(xì)胞及其他上皮細(xì)胞表達(dá)，是一種結(jié)合鐵載體(小的攜帶鐵的分子)，可介導(dǎo)鐵的運(yùn)輸[20]。

NGAL用于診斷AKI有很高的敏感度和特異性。Nickolas等[21]最近發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示：在急診室635例病人中，單一次測(cè)定尿NGAL(uNGAL)，診斷AKI的敏感度為90%，特異性為99%。此外，uNGAL水平還可幫助區(qū)分AKI同肌酐升高的其他疾病(如腎前氮血癥和慢性腎病)。Makris等[22]在危急多創(chuàng)傷病人的一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)uNGAL是AKI的一個(gè)早期可靠的標(biāo)志物。

NGAL除用于AKI的早期診斷外，還可用于危險(xiǎn)性分層和預(yù)后。Dent等[23]在兒童心臟手術(shù)的一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)術(shù)后2h血漿NGAL(pNGAL)水平能可靠地預(yù)測(cè)AKI持續(xù)時(shí)間及住院時(shí)間長(zhǎng)短，而12h pNGAL水平可預(yù)測(cè)死亡率。Bennett等[24]研究了196例兒童經(jīng)受CPB手術(shù)尿中NGAL的變化，發(fā)現(xiàn)99例病人(51%)發(fā)生了AKI，CPB術(shù)后2h內(nèi)uNGAL水平增加了15倍，4和6h時(shí)增加了25倍；相反，用血清肌酐診斷AKI，在CPB后延誤了2～3天。用2h uNGAL測(cè)定，用界值100ng/ml，ROC曲線下面積為0.95，敏感度為82%，特異性為90%。CPB后2h uNGAC水平同AKI嚴(yán)重性和持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間、透析需要及死亡率相關(guān)。在CPB后尿NGAL是AKI嚴(yán)重性的一個(gè)早期預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

綜上所述，最近的研究已經(jīng)提出許多生物標(biāo)志物用于AKI的早期檢測(cè)，所有生物標(biāo)志物中，NGAL顯示是最有希望的，有可能相當(dāng)于急性冠脈綜合征時(shí)的肌鈣蛋白，它能同其他新的生物標(biāo)志物 (如Cyc、KIM-1、IL-18)聯(lián)合使用，在將來(lái)，它們可以代表“腎組”監(jiān)測(cè)這些標(biāo)志物的表達(dá)可以早期診斷AKI，對(duì)區(qū)分各種類型損傷可以有潛在的幫助，提供關(guān)于損傷持續(xù)時(shí)間、預(yù)測(cè)臨床后果，幫助監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。目前，這些生物標(biāo)志物只在小型研究和特殊臨床情況下使用，將來(lái)要在大量人群多個(gè)臨床情況下進(jìn)行研究，可以證實(shí)這些生物標(biāo)志物的臨床用途、推動(dòng)臨床診斷、治療水平的提高。

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