北京市藥品審評中心（100053）馮欣 劉鶴 田曉娟 周宏 佟利家

生物治療藥（RBP）在治療危及生命的疾病和慢性疾病方面具有顯著的療效，但其成本通常很高，從而限制了病人對其的使用，特別是在發(fā)展中國家。最近，第一批主要的原研生物治療藥的專利或數(shù)據(jù)保護到期，對這些藥物的仿制將進入一個新的時期。對仿制原研生物治療藥得到的這些制品，不同地區(qū)及機構組織有不同的描述，如EMEA稱為生物相似物、FDA稱為后續(xù)蛋白制品、Canada稱為后入生物制品。本文暫且稱為生物相似物（SBP）。

1 生物相似物與生物治療藥的區(qū)別

SBP之所以不能稱為仿制藥，與化學藥品的仿制藥的區(qū)別在于RBP本身的特殊性。其中包括分子量大小、蛋白質結構的復雜性、分子相互作用的立體特異性。SBP與原研RBP的生產工藝不同也難以完全仿制。但RBP的臨床使用和已確定的安全性有助于生物相似物的發(fā)展。在大多數(shù)國家，仿制藥的監(jiān)管框架已建立。由仿制藥和原研藥之間結構一致和生物等效性，通常就可以判斷療效等效。但該方式不適用于SBP的批準，因為RBP通常有相對復雜的結構，而且SBP的生產和質量控制是依據(jù)其自身的研發(fā)程序，通常情況下不能獲得原研藥的信息。即使是生產工藝上微小的差別都可能對產品的藥代動力學、藥效動力學、有效性和安全性產生影響。因此，目前依托生物等效性研究的仿制準入模式不能科學地適用于SBP。

2 生物相似物的評價

作為確保RBP的全球質量、安全和有效性要求的一部分，世界衛(wèi)生組織（WHO）制定了全球范圍內認可的規(guī)范和標準應用于這些制品的評價[1]。在生物標準化專家委員會（ECBS）上制定的書面標準，可作為制定生物醫(yī)藥產品的生產、質量控制及綜合監(jiān)管的國家規(guī)定的基礎。生物相似物的范圍在不斷擴大，許多國家正在進行研制或已許可。2007年，WHO 正式確認需要對SBP評價和綜合監(jiān)管的指導原則。2009年，WHO 生物標準化專家委員會第60次會議上通過，對SBP的評價指導原則在WHO技術報告叢書中發(fā)表[2]。該指導原則適用于已完善和已表征的RBP，例如重組DNA衍生治療蛋白。疫苗、血漿衍生制品及重組類似物不在該原則內。該指導原則是為了SBP的許可提供全球認可的原則，可以作為各國監(jiān)管機構建立生物相似物的許可的框架基礎。

3 生物相似物的研發(fā)程序

與所有藥物的研發(fā)程序是一樣的，SBP的研發(fā)是分階段進行的，首先是進行其生產工藝研究，然后進行全面的質量研究，而后進行非臨床和臨床研究。全面的SBP與RBP的比較研究，可以簡化非臨床和臨床研究，RBP的非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)也可以用于支持生物相似物的安全性和有效性。筆者從藥學研究方面簡單地介紹一下該指導原則：

3.1 SBP的生產工藝研究資料需要提供生產工藝相關的整套數(shù)據(jù)，包括表達載體、細胞庫、細胞培養(yǎng)、發(fā)酵、收獲、純化、修飾、灌裝及穩(wěn)定性考察資料。SBP的生產工藝應與RBP的標準保持一致，應優(yōu)化生產工藝，使SBP與RBP的差異最小化，這樣可以最大程度的降低SBP的臨床程序和最大程度降低對臨床安全性和有效性的影響。如果有證據(jù)表明某種差異對特定的臨床效果無影響，這種差異是可以預期和接受的?？梢岳斫忾_發(fā)SBP的生產企業(yè)不能獲得RBP的生產工藝的細節(jié)，因此在生產工藝上會有差異，除非與RBP的生產企業(yè)有合同約定。

3.2 應用適當?shù)纳?、生理和生物學分析方法對RBP和SBP進行全面的質量研究。應對活性成分的初級和高級結構、翻譯后修飾、生物學活性、純度、雜質、產品相關活性物質和相關免疫學特性提供詳細的資料。當進行RBP和SBP可比性研究時，如果發(fā)現(xiàn)差異，應評估其對于安全性和有效性的潛在影響。這要考慮到RBP的質量特性和臨床效果的相關性，RBP的臨床使用以及批間差異。生物學活性測定是對蛋白功能特性劑型的測定，可以判斷某種突變體是否有活性（產品相關成分）還是失活（定義為雜質），是通過理化方法確定高級結構的補充。因此，具有一定精密度和準確度的相關生物學測定方法對于確定SBP與RBP的無顯著功能差異具有重要意義。對于多重生物學活性的產品，應對活性進行一系列相關功能性測定，以作為產品鑒別的一部分。如果有適當?shù)膰H或者國家標準品/參考品，活性測定應依據(jù)這些標準品或者參考品。國際或者國家標準品和參考品可以用于效價測定并以IU或U為單位。在可比性研究中，不能作為RBP使用。因為不能獲得RBP生產過程中所必要的信息，所以評價SBP與RBP雜質分布圖是很困難的，生產工藝不同，生產過程中產生的雜質不同。如果有明顯差異，則要評價其對安全性、療效及免疫原性的潛在影響。對生產過程中產生的雜質檢查是極為必要的，特別是生產用的細胞株。免疫學特性應證明SBP與RBP在特異性、親和力、受體結合動力學和相關的Fc的功能活性方面的可比性。

3.3 全面的質量研究后制定詳細的質量標準。SBP的分析方法和每個試驗參數(shù)的范圍都要給出參考并進行驗證。應根據(jù)大量批次的SBP來確定質量標準。因為生產過程不同，SBP與RBP的質量標準也不同。應根據(jù)生產流程，通過測定和對比SBP與RBP的實驗結果。SBP的標準應可以控制RBP重要的質量特性（如鑒別、純度、效價；如有相關性，需要關注其顆粒大小、電荷分布、疏水性等方面的分子不均一性；唾液酸化的程度；多肽鏈的數(shù)目；功能區(qū)的糖基化；聚合程度；宿主細胞蛋白和DNA殘量）。生產企業(yè)需要證明質量標準中不能存在限度的設定明顯超出RBP的變異性范圍，除非已經(jīng)過驗證。

3.4 穩(wěn)定性研究應根據(jù)各國的藥品監(jiān)督管理機構的相關指導原則來進行。應有研究證明哪些檢定方法是與產品穩(wěn)定性相關的。穩(wěn)定性分為包括加速和長期穩(wěn)定性試驗。加速穩(wěn)定性試驗中應研究不同條件下（溫度、濕度、光線、機械攪拌）的穩(wěn)定性。加速穩(wěn)定性試驗可以顯示產品的隱藏特性，增加評價的依據(jù)，對于鑒別蛋白產品的降解途徑也是很重要的，可以提示在生產及運輸保存過程中要進行的附加控制以確保產品的安全性。加速穩(wěn)定性是RBP與SBP可比性研究的重要組成部分，通過研究降解特點來判斷產品的相似性，這部分數(shù)據(jù)應體現(xiàn)在申報資料中。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應支持成品、原液的儲存、運輸條件及有效期，以及顯著改變保存時間的保存媒介。穩(wěn)定性試驗所使用的直接接觸藥品的內包材及容器應與實際使用的一致。時間、溫度的穩(wěn)定性試驗將決定產品的保存條件和有效期，這些有可能和RBP一樣，也可能有所不同。

我國2007年版本的《藥品注冊管理辦法》對治療用生物制品的管理有詳細規(guī)定，其中第15類已有國家標準的生物制品，是按照新藥程序來申報的。我國對重組生物制品有一系列的技術指導原則，但針對SBP還未制定相應的技術指導原則。