北京市藥品審評(píng)中心（100053）張?zhí)K 李錚 田曉娟 周宏 佟利家

《藥品注冊(cè)管理辦法》（簡(jiǎn)稱《辦法》）中規(guī)定，除進(jìn)口藥品、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑和噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或容器，以及使用新型直接接觸藥品的包裝材料或容器以外，其他變更直接接觸藥品的包裝材料或容器屬省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱省局審批）的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)。對(duì)于補(bǔ)充申請(qǐng)，《辦法》第一百一十條規(guī)定，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，評(píng)估其變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2008年5月13日頒布的《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》（簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》），從技術(shù)角度闡述了此項(xiàng)變更的相關(guān)研究驗(yàn)證。根據(jù)上述各項(xiàng)規(guī)定，現(xiàn)將省局審批的變更直接接觸藥品的包裝材料或容器的補(bǔ)充申請(qǐng)要求及其研究驗(yàn)證總結(jié)如下：

1 補(bǔ)充申請(qǐng)要求

1.1 基本要求 藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料和容器、外包裝及其附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）。變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量及穩(wěn)定性起到有益的作用（至少保護(hù)作用不減弱）；藥物和包裝材料/容器之間不得發(fā)生不良相互作用；須注意使用符合藥用要求并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的材料。

1.2 省局審批的變更直接接觸藥品的包裝材料或容器的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng) 省局審批的變更直接接觸藥品的包裝材料或容器的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)屬于Ⅱ類變更。申請(qǐng)事項(xiàng)包括：①變更直接接觸藥品的包裝材料或容器（不包括進(jìn)口藥品、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或容器）；②變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀；③變更直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)中的附屬物。

2 前提條件及研究驗(yàn)證工作

2.1 變更直接接觸藥品的包裝材料或容器

2.1.1 前提條件 ①屬于非無菌的固體制劑（如片劑、膠囊）、半固體（軟膏、乳膏）或液體制劑（如溶液、混懸液）。如為半固體或液體制劑，其中不得含有極性溶劑。②變更后包裝材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用。③變更后包裝材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或具有更好的避光功能。④產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得降低。⑤如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變?cè)刑匦?。⑥《指?dǎo)原則》Ⅱ類變更中的口服制劑由瓶裝改為鋁塑泡罩包裝，去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝也包括在內(nèi)。

2.1.2 研究驗(yàn)證工作及要求 ①明確藥包材變更的原因，列出變更后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。②對(duì)變更后的包材組成或材質(zhì)描述清楚，提供變更前后包裝材料相關(guān)特性的對(duì)比數(shù)據(jù)，如水蒸氣和氧氣的透過情況。③采用新包裝三批樣品進(jìn)行3～6個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。若變更為防潮避光的功能性包裝等，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的影響因素試驗(yàn)并在穩(wěn)定性考察中關(guān)注相應(yīng)的指標(biāo)；對(duì)于變更前后藥包材的水蒸氣透過量和氧氣透過量數(shù)據(jù)，一般可通過藥包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)獲得，無需自行檢測(cè)；穩(wěn)定性考察項(xiàng)目是否全面，留樣條件是否正確，留樣終點(diǎn)應(yīng)進(jìn)行微生物限度檢查；非無菌口服液體制劑（如口服溶液、混懸液）變更后包裝材料為半透性容器的，根據(jù)藥典要求加速試驗(yàn)應(yīng)放置于低濕條件（40℃/RH20%）下，以考察包裝阻止蒸氣狀態(tài)外逸的能力。④對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的三批新包裝樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。⑤對(duì)說明書、包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。在說明書中包裝項(xiàng)下應(yīng)列明具體的包裝材料，以體現(xiàn)包裝材料的變化。如將PVC泡罩包裝變更為PVC/PVDC泡罩包裝，應(yīng)寫為鋁塑（PVC/PVDC-AL）泡罩包裝，而不應(yīng)籠統(tǒng)表述為鋁塑泡罩。

2.2 變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀

2.2.1 前提條件 ①包裝材料一致；②產(chǎn)品穩(wěn)定性不得降低；③如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變?cè)刑匦?；④變更后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化。

2.2.2 研究驗(yàn)證工作及要求 ①說明變更原因，并詳細(xì)描述變更后的包裝容器情況。②采用新包裝三批樣品進(jìn)行3～6個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。應(yīng)注意穩(wěn)定性考察項(xiàng)目是否全面，留樣條件是否正確。③對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的三批新包裝樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。④對(duì)說明書、包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。

2.3 變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物

2.3.1 前提條件 ①原包裝系統(tǒng)產(chǎn)品穩(wěn)定性不存在問題；②干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品明顯區(qū)分，以避免誤用；③運(yùn)輸和貯藏期間，產(chǎn)品脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)不受影響。

2.3.2 研究驗(yàn)證工作及要求 ①說明變更原因，并詳細(xì)描述變更情況。②說明干燥劑的組成，并在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使用了干燥劑。③證明產(chǎn)品在貯藏和運(yùn)輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生了變化。