天津市武清區(qū)藥品檢驗(yàn)所（301700）趙剛

緩、控釋制劑屬于第3代劑型[1]，一般是通過控制活性成分的釋放特征，改善藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，避免過高血藥濃度，降低藥物的毒副作用，延長體內(nèi)作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)，提高病人的依從性。傳統(tǒng)中藥制劑中已存在緩控釋制劑雛形，如膏藥和丸劑均有明顯的緩釋特征，所謂“丸者緩也，糊丸取其遲化，蠟丸取其難化而旋旋取效或毒藥不傷脾胃”[2]?，F(xiàn)代中藥緩、控釋制劑研究始于上世紀(jì)90年代。隨著制劑技術(shù)的發(fā)展，本世紀(jì)初掀起中藥緩、控釋制劑研究熱潮[3]。當(dāng)前，中藥緩釋制劑是中藥給藥系統(tǒng)研究中的重點(diǎn)。本文以近幾年中藥緩釋制劑的相關(guān)研究文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，對(duì)中藥緩釋制劑的研究與發(fā)展情況作一概述。

1 中藥緩釋制劑研究概況

1.1 總體研究情況 近30年來，緩、控釋制劑的研究發(fā)展迅速，以西藥為原料的緩、控釋制劑，在藥物代謝動(dòng)力學(xué)、設(shè)計(jì)原理、輔料及成型工藝和生物藥劑學(xué)特性等方面進(jìn)行了大量的研究。我國于上世紀(jì)90年代開始研究中藥給藥系統(tǒng)，經(jīng)過十多年的研究，在一些領(lǐng)域已取得重要進(jìn)展。中藥給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究近年來也得到了國家自然科學(xué)基金的大力支持，1999年～2005年共資助了有關(guān)中藥給藥系統(tǒng)的項(xiàng)目17項(xiàng)。目前國內(nèi)已有2個(gè)中藥緩釋品種上市，10余個(gè)品種已進(jìn)入或即將進(jìn)入臨床研究。至2007年，我國已申請有關(guān)中藥緩控釋專利46項(xiàng)。1990年～2006年，國內(nèi)外共發(fā)表有關(guān)中藥緩釋和控釋給藥系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)、胃腸道定位給藥系統(tǒng)和透皮給藥系統(tǒng)的研究論文300余篇[4][5]。

1.2 研究滯后的原因

與大量的西藥緩釋制劑相比，中藥緩釋制劑的研究相對(duì)滯后。其原因有以下幾個(gè)方面。

1.2.1 選題難，基礎(chǔ)資料的收集難 由于目前中藥緩釋制劑的研究尚處于起步階段，確定哪些中藥材或方劑應(yīng)該或適宜改成緩釋制劑還沒有大量可靠的依據(jù)，盲目性大，使得選題十分困難。同時(shí)，由于中藥成分復(fù)雜，絕大多數(shù)中藥復(fù)方制劑產(chǎn)生療效的物質(zhì)基礎(chǔ)尚未清楚，提取分離的對(duì)象尚不明確，即使是單味中藥或復(fù)方的有效部位或有效部位群，其成分亦相當(dāng)復(fù)雜，使得每種制劑相應(yīng)的基礎(chǔ)資料比西藥的多上很多，收集和整理起來難度也相對(duì)加大[1][6]。

1.2.2 成型工藝難度大 目前絕大多數(shù)中藥復(fù)方制劑在臨床上發(fā)揮治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)尚未闡明，即中藥復(fù)方的有效成分(或藥效成分)還不清楚，即使是單味中藥或復(fù)方的有效部位或有效部位群，其成分也相當(dāng)復(fù)雜。中藥或中藥復(fù)方按處方制成制劑后，其形式又多為膏狀物或無定形粉末，物理化學(xué)性質(zhì)也比較復(fù)雜，再加上相關(guān)的成型設(shè)備較落后，使得中藥緩釋制劑在處方和工藝上進(jìn)展緩慢[7]。

1.2.3 研制工作量大 與普通制劑相比，中藥緩釋制劑除進(jìn)行制劑學(xué)和藥效學(xué)常規(guī)實(shí)驗(yàn)外，還要做體外釋藥特性、生物利用度實(shí)驗(yàn)、體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)及體內(nèi)外釋藥的相關(guān)性實(shí)驗(yàn)，并做緩釋制劑與普通制劑的AUC、F、Cmax、tmax的比較實(shí)驗(yàn)[8]。

2 中藥緩釋制劑的發(fā)展現(xiàn)狀

2.1 緩釋制劑的技術(shù)類型 就制劑釋藥特點(diǎn)而言，近年來緩、控釋藥物制劑技術(shù)正發(fā)展成各具特點(diǎn)又相互結(jié)合的3種類型，即定速釋放技術(shù)、定位釋放技術(shù)和定時(shí)釋放技術(shù)。定速釋放可大大減少血藥濃度波動(dòng)情況，增加服藥的順從性；定位釋放可增加局部治療作用或增加特定吸收部位對(duì)藥物的吸收；定時(shí)釋放可根據(jù)生物時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)釋放需要量藥物，使藥物發(fā)揮最佳治療效果[9]。

2.2 中藥緩釋制劑的制劑類型

中藥緩釋制劑劑型多樣，根據(jù)使用方式的不同，可以分為外用、內(nèi)用及其他（如注射劑等）類型；根據(jù)制劑的工藝原理，可以分為基于減小擴(kuò)散速度的中藥緩釋制劑、基于減小溶出速度的中藥緩釋制劑等類型[10]。不同劑型的中藥緩釋制劑，其處方設(shè)計(jì)和制備方式等也有不同。

2.2.1 片劑

2.2.1.1 包衣片 隨著合成高分子材料的產(chǎn)生與發(fā)展，包衣方法在緩釋口服制劑中的地位突出。目前主要分為糖衣片、薄膜衣片、半薄膜衣片、腸溶衣片4種。

2.2.1.2 骨架型片劑 不同骨架材料與藥物混合制成的骨架片，由于釋藥機(jī)制不同又可分為水溶性骨架片、脂溶性骨架片和不溶性骨架片。

2.2.1.3 多層片 指由兩層或多層組成的片劑。顧瑾[11]等試制了復(fù)方鹽酸偽麻黃堿雙層緩釋片，本品由主藥布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和輔料HPMC、EudragitⅡ、乳糖等組成。體外釋藥，布洛芬接近零級(jí)。鹽酸偽麻黃堿則按 Fick's規(guī)律釋藥為主，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示血藥濃度平穩(wěn)持久，且給藥方便。

2.2.1.4 胃內(nèi)漂浮片 以親水凝膠為骨架，另加入一些附加劑來增加浮力，使片劑漂浮于胃液表面，從而延長藥物的體內(nèi)滯留時(shí)間，并使吸收增加，提高生物利用度。中藥復(fù)方羅布麻胃漂浮型控釋片[12]采用EudragitIV為骨架，遇胃液時(shí)，表面形成一層不滲透水的凝膠屏障，起緩釋作用；PVP和微晶纖維素為致孔劑（使片劑內(nèi)部的藥物通過二者溶解形成的通道溶出）；同時(shí)硬脂酸提供較大浮力，達(dá)到藥片漂浮的目的，提高其在胃及小腸上端的吸收率。

2.2.1.5 口腔貼片 由藥物與粘附性高分子材料制成片劑再在其一側(cè)壓上保護(hù)層。這類片劑含有如聚羧乙烯（CVP）和羥丙甲纖維素等較強(qiáng)粘著力的賦形劑，既對(duì)黏膜有較強(qiáng)的粘著力，無刺激，又能控制藥物的溶出，避開了肝臟的首過作用；用作局部治療時(shí)劑量小，副作用少，維持藥效時(shí)間長，又便于中止給藥。

2.2.2 膠囊劑 緩釋膠囊主要是將囊內(nèi)的藥物利用固體分散技術(shù)，用水不溶性高分子聚合物、腸溶性材料和脂質(zhì)材料等為載體，制成不同釋放速度的材料載體或包衣，再填充于膠囊殼而成?？诜螅忈屇z囊的囊殼在胃腸道中迅速溶解，而其緩釋作用的發(fā)揮源于其內(nèi)容物[13]。左金緩釋膠囊[14]是根據(jù)左金丸處方，將黃連和吳茱萸提取物制成素丸后，用 5%乙基纖維素包衣液進(jìn)行包衣制得左金緩釋微丸，裝入膠殼內(nèi)所得。體外釋放度試驗(yàn)結(jié)果顯示，其釋藥平穩(wěn)，可持續(xù) 12 h以上，基本上屬于零級(jí)釋放。

2.2.3 丸劑 系指藥材細(xì)粉或藥材提取物加適宜的賦形劑制成的球形或類球形劑型，是我國傳統(tǒng)劑型之一[15]。傳統(tǒng)的丸劑存在溶出過程，服藥后不能迅速釋放，這種劑型特點(diǎn)是形成丸劑“緩也”的重要因素，跟現(xiàn)代緩控釋制劑的含義相同。其他傳統(tǒng)劑型相比，丸劑造型美觀、制法簡單、載藥量大、攜帶和服用方便、適應(yīng)范圍廣，是中藥原粉較理想的劑型。其獨(dú)特的傳統(tǒng)賦形劑（多用水、蜜、水蜜及藥汁等）和制備方法，使得作用緩和持久、不良反應(yīng)弱，十分有利于治療慢性疾病和病后調(diào)理。近年來，新型丸劑型和濃縮丸、滴丸，由于制法簡單，服用量小，療效較好，市場發(fā)展尤為迅速，如僅六味地黃丸目前全國就有 500多個(gè)廠家生產(chǎn)[2]。

2.2.4 微囊微球 微囊系利用天然或合成的高分子材料將藥物包裹成微小囊狀物，其粒徑大小一般為幾微米至400 μm，藥物經(jīng)微囊化后不僅具有緩釋的作用，還具有靶向作用，因而被廣泛應(yīng)用于抗癌、抗腫瘤制劑中。微球制劑亦屬于微囊化制劑的范疇。目前我國研制的中藥揮發(fā)油類微囊已有10余種[16]?？拱┲兴帍?fù)合5-Fu磁性微球制劑以中藥復(fù)方浸膏（含丹參、龍葵等）和 5-Fu（10：0.5）為模型藥物。主藥、高分子材料、磁性材料和分散劑的用量比為 4：30：3：50。其中5-Fu的體外釋放t1/2為6 h，遠(yuǎn)大于體內(nèi)生物半衰期 15～20 min，具有較好的緩釋效果[17]。

2.2.5 凝膠劑 凝膠劑作為中藥緩釋劑型，主要用于透皮吸收給藥，此類劑型常以親水凝膠類化合物作為基質(zhì)制備。姜洪芳[18]以CMC-Na和PVA-l24為混合型凝膠基質(zhì)，制得丹皮酚w／o／w型復(fù)乳凝膠，降低了丹皮酚的揮發(fā)性，延長了藥物在皮膚上的滯留時(shí)間，具有緩釋作用。

2.2.6 根據(jù)中醫(yī)藥特點(diǎn)的創(chuàng)新劑型

2.2.6.1 栓劑 栓劑為老劑型之一。近年來，國內(nèi)外藥學(xué)工作者以栓劑中藥物的控制釋放為目的，開發(fā)出多種類型的新型栓劑，主要有雙層栓劑、泡騰栓劑、微囊栓劑、中空栓劑、海綿栓劑、滲透泵栓劑、不溶性栓劑和凝膠栓劑等。雷公藤對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有較好療效，但主要有效成分雷公藤總萜類既難溶又有毒，為提高其生物利用度，降低毒性，楊敏華[19]等研制了雷公藤雙層栓。雙層栓的前端為空白層，當(dāng)空白層基質(zhì)融化后，形成的液態(tài)基質(zhì)屏障層可有效阻止后端所釋藥物向上擴(kuò)散，避免了相當(dāng)一部分藥物由上靜脈經(jīng)門肝系統(tǒng)吸收。

2.2.6.2 氣霧劑 經(jīng)提取、精制后的中藥有效成分可制成氣霧劑，經(jīng)呼吸道吸入使藥物達(dá)到有效濃度而發(fā)揮全身治療作用，主要用于心絞痛、哮喘等中醫(yī)急癥，改變了中藥制劑只能治療慢性疾病的傳統(tǒng)。王躍紅[19]等應(yīng)用雙黃連氣霧劑治療急性呼吸道感染 202例，結(jié)果表明在控制臨床癥狀、體征方面療效優(yōu)于注射液和口服液，總有效率為 96%。

2.2.6.3 袋泡劑 袋泡劑指以中藥單方或復(fù)方為原料，用相應(yīng)輔料制成緩速釋混合的原料，使用時(shí)用水沖泡，使得藥物長時(shí)間發(fā)揮療效的一種劑型。董澤民[20]以山綠茶、桑寄生為原料，丙烯酸樹酯為緩釋材料制備復(fù)方山綠茶緩釋袋泡劑，由速釋部分和緩釋部分按 2：1比例混合而成。體外釋放試驗(yàn)結(jié)果表明，該袋泡劑在 1～8 h范圍內(nèi)以零級(jí)動(dòng)力學(xué)及Higuchi方式釋藥。

隨著中藥研究的不斷推進(jìn)和發(fā)展，中藥已經(jīng)出現(xiàn)了注射劑、膜劑和生物粘附性緩釋片等多種緩釋制劑，應(yīng)用也越來越廣泛。

2.3 新型輔料

2.3.1 海藻酸鈉與殼聚糖是兩種分別負(fù)荷負(fù)電與正電的高分子材料，它們均為無毒、生物相容性好、可生物降解的天然高分子材料，可通過制成殼聚糖／海藻酸鈉生物微膠囊，將藥物包裹其中，來發(fā)揮緩釋作用。

2.3.2 聚乳酸類生物降解的聚合物[15]無毒、無刺激性，并具有良好的生物相溶性、可塑性和可溶性等獨(dú)特的性能，用于制成多種緩釋制劑，能持續(xù)地釋藥達(dá)數(shù)日或數(shù)月之久。

3 技術(shù)與理論

3.1 中藥緩釋制劑釋藥原理 緩控釋制劑的釋藥機(jī)理與藥物成分的理化性質(zhì)、輔料組成與性質(zhì)、成型技術(shù)、劑型特點(diǎn)以及釋藥介質(zhì)等密切相關(guān)。因組分復(fù)雜、性質(zhì)不同，中藥緩控釋制劑中組分的釋放行為不盡一致。輔料和成型技術(shù)是釋藥行為的重要影響因素如丸劑中蜜丸、糊丸等有緩釋作用，是由于加入了黏合劑（如煉蜜、淀粉糊等）溶出較慢，發(fā)揮療效相對(duì)遲緩；膜控型制劑的釋藥機(jī)制則為包衣膜溶蝕、孔道擴(kuò)散和滲透壓驅(qū)動(dòng)等。另外，還有些制劑通過增大藥物粒度、降低表面積而達(dá)到減慢溶出速度的目的，如超慢性胰島素晶粒粒徑超過10μm，其作用時(shí)間長達(dá) 30 h以上[2]。

3.2 中藥緩釋制劑的工藝指導(dǎo)原則

3.2.1 藥物本身特點(diǎn) 藥物本身特點(diǎn)是制劑研究的最主要的影響因素。藥物由于本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化特性決定了其本身的特點(diǎn)，藥物的半衰期、水溶性、吸收、分布、代謝和排泄等多方面因素同時(shí)影響緩釋制劑在體內(nèi)的釋放等情況[22]，同時(shí)，由于多數(shù)中藥復(fù)方制劑成分的復(fù)雜性，其制劑的過程更應(yīng)當(dāng)多方面考慮。

3.2.2 中藥的前處理與成型技術(shù) 中藥的前處理過程是指中藥提取、分離、純化、濃縮、干燥的過程。這是中藥緩釋制劑區(qū)別于西藥緩釋制劑最大之處，也是中藥緩釋制劑制備的關(guān)鍵技術(shù)之一。它是中藥制劑成型工藝的基礎(chǔ)。因此，應(yīng)采用科學(xué)的方法，篩選適宜的緩釋制劑輔料，并對(duì)制劑處方及成型工藝進(jìn)行改進(jìn)。

3.3 中藥緩釋制劑體內(nèi)外質(zhì)量評(píng)價(jià)

3.3.1 體外質(zhì)量評(píng)價(jià) 中藥緩釋制劑的體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)是通過在模擬生理?xiàng)l件下的體外釋藥性能實(shí)驗(yàn)來了解和控制制劑量，從而保證安全性和有效性[18]。中藥單體緩釋制劑及有效部位的體外質(zhì)量研究一般套用化學(xué)緩控釋制劑評(píng)價(jià)方法，或?qū)⒂行Р课徽鬯愠蓡我怀煞趾吭龠M(jìn)行計(jì)算。但由于中藥緩釋制劑的特殊性，中藥緩釋制劑一般以單味藥提取物或復(fù)方制劑的形式存在，其中的提取物種類更多，成分更加復(fù)雜，該類制劑的釋放度應(yīng)以多組分進(jìn)行評(píng)價(jià)為宜，但絕大多數(shù)仍以單一或少數(shù)幾個(gè)有效成分的釋放度評(píng)價(jià)為主。

3.3.2 體內(nèi)質(zhì)量評(píng)價(jià) 體內(nèi)試驗(yàn)應(yīng)選用藥代動(dòng)力學(xué)的定量測定方法，對(duì)于確實(shí)無法建立符合生物樣品分析要求的體內(nèi)藥物測定方法的制劑，可考慮能否采用藥效動(dòng)力學(xué)方法證明其緩釋特性。

3.3.3 體內(nèi)外相關(guān)性研究 藥物體外釋放過程與體內(nèi)吸收過程的相關(guān)性研究是緩控釋制劑質(zhì)量控制的基礎(chǔ)。如果相關(guān)性好，說明體外試驗(yàn)的結(jié)果在預(yù)測、估算藥物在體內(nèi)的吸收程度上有重要意義，可用體外釋放曲線預(yù)測制劑的體內(nèi)釋藥過程。

3.4 臨床誤用分析

3.4.1 制劑結(jié)構(gòu)相似引起誤用 長效心痛定與長效消心痛是兩類不同的藥物，由于制劑結(jié)構(gòu)相似，易引起誤用。前者是鈣通道阻滯劑硝苯地平的控釋片或緩釋片，通過阻滯鈣通道，有明顯的擴(kuò)張血管的作用，常用于心絞痛和高血壓的治療，但是臨床試驗(yàn)結(jié)果并不支持在心衰病人中使用鈣通道阻滯劑；后者是亞硝酸異戊酪(消心痛)的緩釋片，具有直接擴(kuò)張血管的作用，用于防治心絞痛時(shí)，也能緩解心衰癥狀，一般不用于高血壓的治療。

3.4.2 普通制劑與緩釋制劑混淆 普通制劑，不論口服或注射一般每隔一定時(shí)間給藥一次，每日連續(xù)給藥數(shù)次。此種用法所產(chǎn)生的血藥濃度有如“峰谷”現(xiàn)象，有時(shí)高，有時(shí)低。緩釋制劑，可提供較理想的血藥濃度，沒有明顯的“峰谷”現(xiàn)象，且藥效作用持久。

4 中藥緩釋制劑發(fā)展策略

4.1 應(yīng)在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，根據(jù)病種的需要、中藥原有劑型的用藥途徑和不影響中藥多成分的協(xié)同作用等方面，考慮進(jìn)行該項(xiàng)研究的合理性和可行性。要以中醫(yī)的癥、型為依據(jù)，突出中醫(yī)藥特色。

4.2 借鑒西藥緩釋制劑理論，同時(shí)積極利用中藥藥動(dòng)學(xué)的研究成果，運(yùn)用現(xiàn)代化的制劑方法和技術(shù)，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，進(jìn)行中藥緩釋制劑研究，從而使其更加準(zhǔn)確、合理、簡便。

4.3 目前中藥緩釋制劑的研究大多停留在緩釋輔料的篩選及成型工藝的研究上，對(duì)中藥前處理的研究及緩釋制劑體內(nèi)過程的研究還很匱乏。前處理的好壞直接影響中藥緩釋制劑半成品的質(zhì)量，這也是中藥緩釋制劑和西藥緩釋制劑最大的區(qū)別之處。此外，還應(yīng)積極開展中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究，探索中藥的體內(nèi)釋放過程，并設(shè)計(jì)相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行測定，從而確定中藥緩釋制劑的劑量與用量。

4.4 應(yīng)首先選擇中藥中的有效成分作為中藥緩釋制劑的質(zhì)量監(jiān)控指標(biāo)。有效成分應(yīng)是能反映中藥治療作用的特征性成分，同時(shí)具有穩(wěn)定、可測的特點(diǎn)。在整個(gè)質(zhì)量評(píng)價(jià)體系中，應(yīng)注重緩釋效果評(píng)價(jià)體系的建立，包括體內(nèi)外釋藥的相關(guān)性測定和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的評(píng)價(jià)。