馮煒瑋 陳志偉*

（山東理工大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，山東 淄博 255049）

帕金森氏綜合癥（Parkinson’s disease, PD）是一種以黑質(zhì)紋狀體通路的退變?yōu)橹饕卣鞯纳窠?jīng)系統(tǒng)退行性疾病，一般在50～65歲開(kāi)始發(fā)病，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸增加，60歲發(fā)病率約為1‰，70歲發(fā)病率達(dá)3‰～5‰，我國(guó)目前大概有170多萬(wàn)人患有這種疾病。資料顯示，帕金森氏病發(fā)病人群中男性稍高于女性，迄今為止對(duì)本病的治療均為對(duì)癥治療，尚無(wú)根治方法可以使變性的神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)。該病主要癥狀為運(yùn)動(dòng)減少、肌張力強(qiáng)直和震顫；以中腦黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性缺失并伴有Lewy小體生成為主要病理特征[1]。其可能的誘發(fā)因素有蛋白構(gòu)象的改變、遺傳基因、環(huán)境、個(gè)別金屬元素等，以下將對(duì)這幾種致病因素進(jìn)行具體闡述。

1 蛋白構(gòu)象的改變

近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)的發(fā)展，構(gòu)象病的概念已被廣泛用來(lái)描述與蛋白質(zhì)構(gòu)象相關(guān)的疾病。研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)分子的氨基酸序列雖不改變，但其空間結(jié)構(gòu)或構(gòu)象的改變也能引起疾病[2]。同時(shí)，越來(lái)越多的研究表明，一些遺傳性疾病是由于基因突變導(dǎo)致了蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊，這些突變并不直接影響蛋白質(zhì)的功能結(jié)構(gòu)域，但由于蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊干擾了其正確運(yùn)輸，形成對(duì)細(xì)胞有毒性作用的聚積物。這類(lèi)由于組織中特定蛋白質(zhì)承受空間結(jié)構(gòu)或構(gòu)象變化(即蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊)，進(jìn)而產(chǎn)生沉淀所引起的疾病稱(chēng)為蛋白質(zhì)構(gòu)象病( protein conform ational disease)[3]。

具有完整一級(jí)結(jié)構(gòu)的多肽或蛋白質(zhì)，只有當(dāng)其折疊形成正確的三維空間結(jié)構(gòu)才可能具有正常的生物學(xué)功能。一旦蛋白質(zhì)形成了錯(cuò)誤的空間結(jié)構(gòu)，將喪失其生物學(xué)功能,還會(huì)引起相關(guān)疾病。迄今已發(fā)現(xiàn)20多種蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊相關(guān)的疾病。諸如目前比較復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病：阿爾茨海默病( Alzheimer’s disease, AD)、帕金森病( Parkinson’s disease, PD)、亨廷頓舞蹈病( Huntington’s disease,HD)、家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥( familial amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等。

2 遺傳基因

目前，研究已發(fā)現(xiàn)PARK 1210等10個(gè)染色體定位以孟德?tīng)栠z傳方式與PD連鎖，其中5個(gè)涉及常染色體顯性(autosomaldom-inant, AD)遺傳，4個(gè)以常染色體隱性(autosomal recessive, AR)遺傳方式傳遞，1個(gè)可能屬于晚發(fā)性散發(fā)PD在這些染色體定位中有4個(gè)基因已被克隆：α-synuclein基因、parkin基因、DJ21基因和UCH2L1基因[4-5]。例如：α-synuclein基因(PARK1)α-synuclein基因是在一個(gè)意大利裔美國(guó)大家系中被首先發(fā)現(xiàn)的，屬AD遺傳。連鎖分析發(fā)現(xiàn)，致病基因定位于q22-q23染色體上，編碼α-synuclein基因的3號(hào)外顯子有突變，此錯(cuò)義突變導(dǎo)致53位的丙氨酸被蘇氨酸替代(A53T)。隨后，又相繼發(fā)現(xiàn)A30P，E46K突變。但是這些點(diǎn)突變只在很少一部分常染色體顯性遺傳性PD患者中發(fā)生，這些患者與散發(fā)性PD的癥狀相似，只是發(fā)病年齡更早，進(jìn)展更快，伴有非典型臨床癥狀[6]。α-synuclein基因編碼一種突觸前蛋白即α-synuclein蛋白，它在大腦中廣泛表達(dá)，目前其生理功能還不完全明確。正常的α-synuclein蛋白代謝障礙可能導(dǎo)致大量α-synuclein蛋白聚集形成Lewy小體，這可能是散發(fā)性PD的主要原因。α-synuclein基因突變能促進(jìn)α-synuclein蛋白初原纖維的形成，而α-synuclein蛋白初原纖維對(duì)神經(jīng)元有毒性作用。體外實(shí)驗(yàn)表明，α-synuclein蛋白初原纖維像某些打孔細(xì)菌毒素一樣能在細(xì)胞膜上形成小孔而使得突觸膜的滲透性增加，從而干擾多巴胺的儲(chǔ)存；同時(shí)還可以損傷線粒體膜，導(dǎo)致跨膜電勢(shì)的擴(kuò)散和凋亡前因子的釋放，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[7-8]。

3 環(huán)境因素

環(huán)境因素導(dǎo)致PD發(fā)病學(xué)說(shuō)起源于1983年。當(dāng)時(shí)美國(guó)一群年輕人在吸食毒品后出現(xiàn)了嚴(yán)重的不可逆性PD樣綜合征，包括運(yùn)動(dòng)遲緩和肌僵硬，并且左旋多巴對(duì)其有很好的療效。對(duì)他們吸食的合成毒品進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)內(nèi)含有1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶( 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6 tetrahy2dropyridine,MPTP)，同時(shí)應(yīng)用MPTP在其它靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物也誘導(dǎo)出PD樣癥狀。MPTP能通過(guò)血腦屏障而被多巴胺能神經(jīng)元攝取，通過(guò)單胺氧化酶(主要為單胺氧化酶B)轉(zhuǎn)化為甲基-苯基吡啶離子(MPP+)，后者可直接被多巴胺能神經(jīng)元膜上的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取進(jìn)入胞內(nèi)，然后進(jìn)入線粒體,特異性的與復(fù)合物Ⅰ結(jié)合并抑制其活性，進(jìn)一步抑制ATP合成，最終使多巴胺能神經(jīng)元變性死亡[9]。

4 錳金屬

錳是機(jī)體必需的微量金屬元素之一，是精氨酸酶、丙氨酸梭化酶、多聚酶和超氧化物歧化酶等代謝酶的組成部分，是竣化酶、磷酸化酶、醛縮酶、磷酸葡萄糖變位酶、異檸檬酸脫氫酶及膽堿脂酶的激動(dòng)劑，參與許多生物化學(xué)反應(yīng)。慢性錳中毒[10]可損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，基底節(jié)紋狀體蒼白球丘腦等尤為明顯，過(guò)多的錳可抑制神經(jīng)末梢突觸釋放神經(jīng)遞質(zhì)，破壞突觸傳遞功能。錳還能影響多巴胺、乙酞膽堿、組織胺、去甲腎上腺素和一經(jīng)色胺等中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用和代謝。因?yàn)殄i中毒時(shí)多巴胺的前體酪氨酸減少，酪氨酸輕化酶和多巴胺脫梭酶受到抑制，而酪氨酸經(jīng)化酶是合成多巴胺的限速酶，因此使多巴胺的主要合成環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，從而使腦內(nèi)多巴胺下降，導(dǎo)致帕金森病。

錳中毒主要損害蒼白球（尤其是內(nèi)部），表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞缺失和星型膠質(zhì)細(xì)胞增生，紋狀體也出現(xiàn)類(lèi)似變化，但程度較輕。星型膠質(zhì)細(xì)胞代謝產(chǎn)生的一氧化氮可能對(duì)蒼白球和紋狀體中間神經(jīng)元產(chǎn)生進(jìn)一步的損害[11]。黑質(zhì)致密部輕微損害，盧氏小體缺失，對(duì)尾核、殼核、丘腦下核的影響范圍較小，這種病理學(xué)表現(xiàn)得到實(shí)驗(yàn)性靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物錳中毒的證實(shí)。PD則主要表現(xiàn)為黑質(zhì)致密部DA神經(jīng)元和盧氏小體變性，蒼白球未受累及，這是帕金森綜合征與PD鑒別診斷的重要依據(jù)之一[12]。

5 線粒體功能

線粒體存在于所有的細(xì)胞中，是細(xì)胞供能的主要細(xì)胞器，其氧化磷酸化體系位于線粒體內(nèi)膜上，由五個(gè)復(fù)合物組成（復(fù)合物Ⅰ～Ⅴ）。自從發(fā)現(xiàn)MPTP的代謝產(chǎn)物MPP+能夠抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ，線粒體功能障礙便一直是PD發(fā)病機(jī)制中的研究熱點(diǎn)。尸檢發(fā)現(xiàn)，散發(fā)性PD患者的黑質(zhì)致密部存在脂類(lèi)、蛋白質(zhì)和DNA的氧化損傷以及線粒體呼吸鏈中的復(fù)合體Ⅰ活性下降；黑質(zhì)區(qū)細(xì)胞谷胱甘肽，還原型谷胱甘肽，谷胱甘肽過(guò)氧化氫酶和過(guò)氧化氫酶水平的降低，線粒體內(nèi)氧化型谷胱甘肽水平的升高。應(yīng)用MPTP和Rotenone建立的PD細(xì)胞模型的研究發(fā)現(xiàn)，活性氧( reactiveoxygen species, ROS )水平升高，脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)行性谷胱甘肽缺失，線粒體去極化，細(xì)胞色素C釋放增加，激活caspase-3，最終細(xì)胞凋亡；另外，MPTP和Rotenone還可以增加α-synuclein蛋白的含量，這也與氧化應(yīng)激密切相關(guān)[13,14]。因此有學(xué)者認(rèn)為[15]，PD患者黑質(zhì)區(qū)細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)以及DNA損傷均是由于線粒體功能障礙，氧化應(yīng)激所致。

帕金森氏癥作為一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，其致病機(jī)理是相當(dāng)復(fù)雜的。除上述致病因素之外，還有免疫學(xué)異常，氧自由基，細(xì)胞凋亡[16]等。

盡管我們能夠不斷探索和發(fā)現(xiàn)PD疾病的致病機(jī)理，但對(duì)于每一個(gè)病患個(gè)體來(lái)說(shuō)，其機(jī)理又是錯(cuò)綜復(fù)雜。例如職業(yè)，生存環(huán)境，飲食規(guī)律，健康狀況等都不會(huì)相同，而進(jìn)行治療的話(huà)，又要考慮藥物與治療方法的可行性。所以，基于這些情況，PD疾病的研究與治療仍將會(huì)面臨許多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。

[1] Salvador A, Lucía-Azahara R, Joaquín E,et al.Recognition by Familiarity is Preserved In Parkinson's Without Dementia and Lewy-Body Disease[J].Neuropsychology,2010,24(5):599-607.

[2] Chow M K, Lomas D A, Bottomley S P.Promiscuous betastrand interactions and the confom rmational disease[J].CurrMed Chem, 2004;4(11): 491-499.

[3] Virginie L, Enik? K, Denis F, et al.Proteomics in human Parkinson's disease research[J].Journal of Proteomics,2009,73(1,2):10-29.

[4] Thomas B, Beal M F.Parkinson’s disease[J].Hum Mol Genet, 2007,16(2):R183-194.

[5] Mochizuki H.Gene therapy for Parkinson’s disease[J].Expert Rev Neurother, 2007,7(8):957-960.

[6] Kathleen B, Mohanakumar, K, P Jeremy D, et al.Relationships among molecular genetic and respiratory properties of Parkinson's disease cybrid cells show similarities to Parkinson's brain tissues[J].Biochimicaet Biophysica Acta(BBA)-Molecular Basis of Disease, 2009,1792(1):68-74.

[7] Alessandra R, David R, Patrizia D, et al.Generation of a α-synuclein-based rat model of Parkinson's disease[J].Neurobiology of Disease, 2008,30(1):8-18.

[8] Eriksen J L, Przedborski S, Petrucelli L.Genedosage and pathogenesis of Parkinson’s disease[J].Trends Mol Med,2005,11(3):91-96.

[9] Chad L, Ashley R, Ozlem C, et al.CD4+ T cells from Copolymer-1 immunized mice protect dopaminergic neurons in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine model of Parkinson's disease[J].Journal of Neuroimmunology,2007,183(1,2):60-68.

[10] Marceglia S, Fiorio M, Foffani G, et al.Modulation of beta oscillations in the subthalamic area during action observation in Parkinson's disease[J].Neuroscience,2009,161(4,21):1027-1036.

[11] Liu X,Sullivan K A,Madl J E,et al.Manganese-induced neurotoxicity: the role of astroglial-derived nitric oxide in striatal interneuron degeneration[J].Toxicol Sci,2006,9(12):521-531.

[12] Perl D P, Olanow C W.The neuropathology of manganeseinduced Parkinsonism[J].J Neuropathol Exp Neurol,2007,66(8):675-682.

[13] Lenaz G, Baracca A, Fato R, et al.M itochondrial Complex I:structure, function,and implications in neuro-degeneration[J].Ital Journal of Biochem, 2006,55(3-4):232-253.

[14] Sherer T B,Betarbet R,Stout A K, et al.An in vitro model of Parkinson’s disease:linking mitochondrial impairment to altered alpha-synuclein metabolism and oxidative damage[J].Journal of Neurosci, 2002,22(16):7006-7015.

[15] Schapira A H.Mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease[J].Cell Death D iffer,2007,14(7):1261-1266.

[16] Rathinam ML,Watts LT,Stark AA, et al.A strocyte control of fetal cortical neuron glutathione homeostasis:up-regulation by ethanol[J].Journal of Neuroimmunology, 2006,96(5):1289-1300.