肖萌，何娟，李艷，蘇楠，徐贏東，王玉婷，王慶玲，李樹國

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1.血液科；2.輸血科；3.泌尿外科，沈陽 110001）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細(xì)胞惡性克隆增生性疾?。?］，多發(fā)生于中老年人，其發(fā)病率分別占全部惡性腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的1%和10%，并呈逐年升高趨勢［2］。目前，聯(lián)合化療是治療MM的主要手段，盡管化療方案不斷改進(jìn)，且化療強(qiáng)度不斷提高，卻仍未取得滿意效果。硼替佐米（bortezomib）是一種26S蛋白酶體抑制劑，通過多種機(jī)制殺傷骨髓瘤細(xì)胞。本研究比較了硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案（BD方案）與傳統(tǒng)的VAD方案治療MM的臨床療效及副作用，為今后MM的治療提供新的臨床依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2005年5月至2009年6月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科住院的MM患者120例，均符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。根據(jù)治療方案分為：（1）BD組（n=37）：其中初治16例，復(fù)發(fā)/難治21例；（2）VAD 組（n=83）：其中初治 39例，復(fù)發(fā)/難治 44例。2組患者性別、年齡、免疫分型和臨床分期比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 2組MM患者基線資料比較（n）Tab.1 Comparison of baseline informations of two groups（n）

1.2 治療方案

BD 方案：硼替佐米 1.3 mg/m2第 1、4、8、11 天靜推；地塞米松20 mg/d第1~4、8~11、17~20天靜滴，21 d為1個療程；VAD方案：長春新堿0.4 mg/d，表阿霉素10 mg/d，地塞米松20 mg/d，第1~4天靜脈滴注，28 d為1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、免疫固定電泳、血漿蛋白電泳、免疫球蛋白定量、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、血及尿輕鏈定量、尿本-周氏蛋白、尿常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、骨骼X線檢查等。治療期間觀察兩組的不良反應(yīng)。

1.4 隨訪

累積生存時間由2005年5月使用硼替佐米或VAD方案治療開始，以死亡時間為終止時間，隨訪至2010年6月30日。

1.5 療效判定

治療至少4個療程后，根據(jù)EBMT/ABMT標(biāo)準(zhǔn)［4］進(jìn)行療效評價，同時按世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)判斷不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包。2組之間率及構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行生存分析，采用Log-rank檢驗比較2種方案的的生存率。全部統(tǒng)計方法均采用雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察

37例接受BD方案治療的患者中，34例病情得到不同程度的緩解，骨痛、貧血、腎功能不全、高鈣血癥等均得以改善；83例接受VAD方案治療的患者中，55例病情得到緩解。如表2所示，BD組總有效率為91.9%，平均起效療程數(shù)為2.06；VAD組總有效率為66.3%，平均起效療程數(shù)為3.09。2組總有效率之間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.772，P<0.05）。

BD組16例初治患者中，6例完全緩解或接近完全緩解（complete response or near complete response，CR/nCR），8 例部分緩解 （partial response，PR），1例微小反應(yīng)（minimal response，MR），1例無反應(yīng)（non-response，NR），有效率為 93.8%；VAD 組39例初治患者中，6例CR/nCR，15例PR，5例MR，8例NR，5例PD，有效率為66.7%。2組方案與初治患者的有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.386，P<0.05）。見表 3。

表2 兩組患者總療效比較（n/%）Tab.2 Comparison of overall response rates of two groups（n/%）

表3 兩組初治患者療效比較（n/%）Tab.3 Efficacy comparison of newly diagnosed patients in the two groups（n/%）

BD組21例復(fù)發(fā)/難治患者中，6例CR/nCR，10例PR，3例MR，1例NC，1例PD，有效率為90.5%；VAD組44例復(fù)發(fā)/難治患者中，4例CR/nCR，17例PR，8例MR，8例NC，7例PD，有效率為65.9%。2組方案與復(fù)發(fā)/難治患者的有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.442，P<0.05）。見表 4。

表4 兩組復(fù)發(fā)/難治患者療效比較（n/%）Tab.4 Efficacy comparison of relapsed/refractory patients in the two groups（n/%）

2.2 各項主要指標(biāo)的比較

如表5所示，BD組血肌酐及β2-MG下降程度明顯優(yōu)于VAD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而BD組血紅蛋白改變、M蛋白及骨髓瘤細(xì)胞下降程度雖優(yōu)于VAD組，但由于BD組例數(shù)較少，與VAD組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表5 兩組主要療效指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of primary endpoint of two groups

2.3 患者的生存期

自2005年5月患者開始使用硼替佐米或VAD方案治療即納入隨訪，截止至2010年6月30日，隨訪中位時間36個月（4~64個月），120例MM患者共存活35例，失訪6例。

BD組中位生存期為43.5個月，2年和4年生存率分別為86.4%和47.3%，共死亡23例（初治9例，復(fù)治/難治14例）。6例獲得CR/nCR的初治患者中仍有3例保持CR/nCR狀態(tài)，6例獲得CR/nCR的復(fù)發(fā)/難治患者中仍有2例保持CR/nCR狀態(tài)。1例患者在完成7個療程治療后出現(xiàn)病情惡化。目前存活的14例患者正在接受后續(xù)的BD方案或其他方案進(jìn)一步治療，病情穩(wěn)定。VAD組中位生存期為29.1個月，2年和4年生存率分別為64.3%和33.5%。共死亡62例（初治25例，復(fù)治/難治37例）。目前無1例CR/nCR，存活的21例患者中，1例發(fā)生嚴(yán)重的肺部感染，4例存在腎功能不全，均正在接受進(jìn)一步治療。

采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行生存分析，經(jīng)Log-rank檢驗發(fā)現(xiàn)，2組生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.933，P<0.05），BD 組生存期長于 VAD組。見圖1。

圖1 兩組的生存曲線Fig.1 Survival curves of two groups

2.4 不良反應(yīng)

（1）血液毒性：BD組中7例（18.9%）患者發(fā)生骨髓抑制，表現(xiàn)為1~2級的外周血白細(xì)胞減少或血小板減少，血象在下一周期治療前恢復(fù)正常，3例（8.1%）出現(xiàn)輕度感染；VAD組中19例（22.9%）患者出現(xiàn)2~3級骨髓抑制，16例（19.3%）出現(xiàn)不同程度的感染；（2）非血液毒性：BD組未出現(xiàn)心肝腎損害、惡心、嘔吐等其他化療藥物常見的毒性反應(yīng)，僅有輕度乏力、腹瀉、便秘、外周神經(jīng)病、帶狀皰疹，多≤2級，可自行消失或在延長用藥間歇期后明顯消失；VAD組20例（24.1%）患者出現(xiàn)不同程度的心肝腎毒性、惡心、嘔吐、脫發(fā)、浮腫、指端麻木等不良反應(yīng)，多為2~3級，絕大多數(shù)患者經(jīng)積極治療后好轉(zhuǎn)。2組方案相比，BD組不良反應(yīng)輕微，且患者均可耐受。

3 討論

MM至今仍然是一種不可治愈的疾病，主要治療手段是聯(lián)合化療，常用的方案有MP、VAD、M2，其中VAD方案是治療MM的較佳方案。Barlogie等［5］于1984年首先報道，VAD方案治療MM總反應(yīng)率為70%，但很少CR。既往研究已明確疾病完全緩解率是長期生存的重要預(yù)后因素，為提高緩解率，各種新的治療方案正在探索和不斷改進(jìn)中。

硼替佐米是26S屬可逆性蛋白酶體抑制劑，為新型靶向MM及骨髓微環(huán)境的治療藥物，其作用機(jī)制基礎(chǔ)為“泛素－蛋白酶體通道理論”，研究表明，它主要是通過以下途徑對骨髓瘤細(xì)胞直接或間接產(chǎn)生抑制作用，最終使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡：（1）選擇性地與蛋白酶體活性位點的蘇氨酸結(jié)合，抑制蛋白媒體的20S亞單位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性，阻斷其降解途徑［6，7］；（2）抑制核因子 κB（nuclear factor-kappa B，NFκB）的活性，從而使白細(xì)胞介素6等骨髓瘤細(xì)胞生長因子及黏附分子表達(dá)減少［8］，同時降低破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成和骨質(zhì)修復(fù)［9］；（3）抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長，同時抑制新生血管形成，從而阻斷對瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)，促使其凋亡［10］；（4）抑制 DNA 的修復(fù)，逆轉(zhuǎn)骨髓瘤細(xì)胞對激素和傳統(tǒng)化療的耐藥［11，12］。2009年NCCN指南［13］已推薦硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案（BD方案）為難治復(fù)發(fā)MM的Ⅰ類治療方案。Jean等［14］應(yīng)用硼替佐米+口服地塞米松治療18例初治MM患者，4個療程后總反應(yīng)率（CR+PR）為83%。另有研究發(fā)現(xiàn)，對初治MM應(yīng)用硼替佐米與其他傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合有效率也高達(dá)84%~95%，優(yōu)于單用硼替佐米［15］。早期獲得完全緩解對患者的長期生存至關(guān)重要，尤其對于多藥耐藥以及心肝腎功能較差的老年患者應(yīng)考慮盡早應(yīng)用。蘇楠等［16］報道，硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療11例Ⅲ期多發(fā)性骨髓瘤患者的總有效率為90.9%，其中初治患者有效率為80.8%，復(fù)發(fā)/難治患者有效率為100%，其中2例患有嚴(yán)重腎功能不全和冠心病的患者經(jīng)4個療程的治療后，貧血及腎功能不全得到較好的糾正。因此，硼替佐米為初發(fā)和復(fù)發(fā)難治MM患者提供了有效的治療途徑。

本研究比較了BD方案和VAD方案治療MM的療效和安全性，結(jié)果顯示，2種方案均有明顯療效，但BD組總有效率為91.9%，其中初治患者有效率為93.8%，復(fù)發(fā)/難治患者有效率為90.5%，中位生存期為43.5個月，平均起效療程數(shù)為2.06，起效較快，且能明顯改善患者的腎功能，毒副作用小，患者耐受性良好，明顯優(yōu)于VAD組（P<0.05）。故BD方案是治療MM更有效的方法。本臨床研究結(jié)果也與國外的臨床試驗結(jié)果及觀察報道接近［17］。此外，120例MM患者中有部分患者使用了沙利度胺。沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成的作用，國內(nèi)外多個臨床中心對如何使用沙利度胺治療MM進(jìn)行了多次探討，目前國內(nèi)已有相關(guān)臨床研究結(jié)果證實沙利度胺聯(lián)合化療可顯著提高M(jìn)M患者的總體生存期［18］。

已知明確影響MM的預(yù)后因素有：年齡>60歲，血紅蛋白<60 g/L，血肌酐＞180μmol/L，β2-MG＞5.5 mg/L，Durie-Salmon分期Ⅲ期，骨髓中漿細(xì)胞＞33%或有原始漿細(xì)胞出現(xiàn)或外周血出現(xiàn)漿細(xì)胞。本研究BD組中治療效果不理想的患者存在嚴(yán)重腎功能損害或發(fā)生漿細(xì)胞白血病的情況。即使患者在使用硼替佐米治療后能獲得較好的療效，但由于這些不良預(yù)后因素的存在，良好的療效維持時間亦不能長久。

綜上所述，與經(jīng)典VAD方案相比，硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療MM療效明顯，起效快，作用強(qiáng)，反應(yīng)率和完全緩解率高，且不良反應(yīng)少，安全性及耐受性好。硼替佐米開拓了MM治療的新途徑，值得臨床推廣使用。

［1］Greer JP，F(xiàn)oerster J，Lukens JN，et al.Wintrobe'sclinical hematology［M］.11th ed，Philadelphia：Lippincott Williams&Wilkins，2004：2583-2636.

［2］Jayasundar R，Shah T，Vaishya S，et al.In vivoand in vitro MRspectroscopic profileof central neurocytomas［J］.JMagn Reson Imaging，2003，17（2）：256-260.

［3］張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.3版，北京：科學(xué)出版社，2007：232-234.

［4］Durie BL，Harousseau JH，Miguel JS，et al.International uniform response criteria for multiple myeloma ［J］.Leukemia，2006，20（9）：1467-1473.

［5］Barlogie B，Johnston DA，Keating M，et al.Effectivetreatment of advanced multiplemyelomarefractory toalkylatingagents ［J］.NEngl JMed，1984，310（21）：1353-1356.

［6］Adams J.The development of proteasome inhibitors as anticancer drugs［J］.Cancer Cell，2004，5（5）：417-421.

［7］Meister S，Schubert U，Neubert K，et al.Extensive immunoglobulin production sensitizes myeloma cells for proteasome inhibition［J］.Center Res，2007，67（4）：1783-1792.

［8］Boccadoro M，Morgan G，Cavenagh J.Preclinical evaluation of the proteasome inhibitor bortezomibin cancer therapy ［J］.Cancer Cell Int，2005，5（18）：1-9.

［9］Van Cutsem E，Nowack IM，Lang I，et al.Randomized phaseⅢ study of irinotecan and 5-Fu/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer（mCRC），the crystal trial［J］.JClin Onco，2007，25（Suppl）：164s.

［10］Roccaro AM，Hideshima T，Raje N，et al.Bortezomib targets multiple myelomaendothelial cells ［J］.Blood，2004，104（11）：4903-4910.

［11］Mitsiades N，Mitsiades CS，Richardson PG，et al.The proteasome inhibitor PS-341 potentiates sensitivity of multiple myeloma cells to conventional chemotherapeutic agents：therapeuticapplications［J］.Blood，2003，101（6）：2377-2380.

［12］Ma MH，Yang HH，Parker K，et al.Theproteasomeinhibitor PS-341 markedly enhances sensitivity of multiple myeloma tumor cells to chemotherapeutic agents［J］.Clin Cancer Res，2003，9（3）：1136-1144.

［13］NCCN clinical practice guideline in oncology：multiple myeloma［S］.National Comprehensive Cancer Network，2009.

［14］Harousseau JL，Attal M，Leleu X，et al.Bortezomib （Velcade）plus decamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation in patientswith newly diagnosed multiplemyeloma：preliminary results of an IFM phase Ⅱ study［J］.Blood，2004，104（11）：1490［abstract］.

［15］Richardson PG，Chanan-Khan A，Schlossman R，et al.A multicenterphaseⅡtrial of bortezomib in patients with previously untreated multiplemyeloma：efficacy with manageabletoxicity in patientswith unexpectedly high rates of baseline peripheral neuropathy［J］.Blood，2005，106（11）：2548［abstract］.

［16］蘇楠，于錦香，李艷，等.硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療Ⅲ期多發(fā)性骨髓瘤臨床觀察［J］.中國腫瘤臨床與康復(fù)，2009，16（2）：146-150.

［17］Manochakian R，Miller K，Chanan-Khan A.Clinical impact of bortezomib in frontline regimensfor patients with multiple myeloma［J］.The Oncologist，2007，12（8）：978-990.

［18］漆佩靜，王亞非，李業(yè)楠，等.沙利度胺治療102例多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床研究［J］.中華血液學(xué)雜志，2008，29（4）：226-229.