石暉霞，李江華(廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510080)

氟喹諾酮類(lèi)(fluoroquinolones)抗菌藥物是新一代全合成的廣譜抗菌藥。因其具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性、價(jià)格較低的優(yōu)點(diǎn)而廣泛應(yīng)用于臨床［1］。隨著臨床應(yīng)用普遍的同時(shí)，其藥品不良反應(yīng)(ADR)的報(bào)道也隨之增多。為此，筆者整理匯總了2005—2008年中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館的CNKI期刊知識(shí)庫(kù)所報(bào)道的氟喹諾酮類(lèi)ADR資料和本院同期的氟喹諾酮類(lèi)ADR報(bào)表進(jìn)行綜合性分析，以期為臨床合理應(yīng)用氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館的CNKI期刊知識(shí)庫(kù)檢索2005—2008年公開(kāi)發(fā)表的中文醫(yī)藥衛(wèi)生期刊，并查閱原始文獻(xiàn)，剔除資料不全及重復(fù)報(bào)道，共收集氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物所致的不良反應(yīng)335例;篩查我院同期的不良反應(yīng)報(bào)表，共收集氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物所致的不良反應(yīng)82例。

1.2 方法

采用回顧性方法，按照我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩查。按患者年齡、性別、用法用量、發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間及類(lèi)別、給藥途徑、是否合并用藥、有無(wú)既往史等情況進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

性別及年齡分布見(jiàn)表1;ADR涉及的品種見(jiàn)表2;ADR類(lèi)別及臨床表現(xiàn)見(jiàn)表3;ADR與給藥途徑見(jiàn)表4;ADR發(fā)生時(shí)間見(jiàn)表5;ADR與患者既往史見(jiàn)表6;ADR的預(yù)后情況見(jiàn)表7;ADR與合并用藥方面，文獻(xiàn)報(bào)道的335例，有記錄合并用藥的有79例，占23.58%，而我院的82例 ADR中，合并用藥的有28例，占34.15%。

表1 ADR的年齡與性別分布(文獻(xiàn)數(shù)據(jù)/我院數(shù)據(jù))Tab 1 Distribution of age and sex of ADR cases(data from literature/data from our hospital)

3 討論

3.1 ADR與年齡、性別

文獻(xiàn)報(bào)道的335例 ADR中，男性173例，女性162例;年齡最小10個(gè)月，最大93歲，21～40歲的患者所占比例最高，其次是41～60歲的患者，總體男性略高于女性。而本院的ADR報(bào)表統(tǒng)計(jì)中，男性60例，女性22例;年齡最小14歲，最大92歲，41～60歲的患者占的比例最高，其次是61～80歲的患者，其中男性是女性的2.73倍。氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物引起不良反應(yīng)涉及到不同的年齡，主要分布在中老年人群，這與中老年人用氟喹諾酮類(lèi)頻率較高有直接關(guān)系。由于氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物可以造成胎兒畸形、兒童關(guān)節(jié)病變，所以對(duì)孕婦、兒童及哺乳期婦女應(yīng)該禁用或慎用［2］。在使用患者中，老年患者容易發(fā)生ADR。這是因?yàn)?(1)老年患者肝腎功能不全，肝臟代謝功能及腎清除率降低，藥物消除延遲或血藥濃度升高導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生;(2)老年人血漿蛋白含量降低，血漿蛋白與藥物結(jié)合力也下降，藥物進(jìn)入中樞的量比較高，易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。因此對(duì)于老年人或肝腎功能不全患者，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，根據(jù)腎清除率、調(diào)整劑量和給藥間隔時(shí)間，腦動(dòng)脈硬化及癲癇病史者避免應(yīng)用［3］。

表2 ADR涉及的品種及構(gòu)成比(文獻(xiàn)數(shù)據(jù)/我院數(shù)據(jù))Tab 2 Varieties of ADR-involvedfluoroquinolones and constituent ratios(data from literature/data from our hospital)

表3 ADR的類(lèi)別及臨床表現(xiàn)(文獻(xiàn)數(shù)據(jù)/我院數(shù)據(jù))Tab 3 ADR types and clinical manifestations(data from literature/data from our hospital)

表4 ADR與給藥途徑(文獻(xiàn)數(shù)據(jù)/我院數(shù)據(jù))Tab 4 ADR in relation to routes of administration(data from literature/data from our hospital)

表5 文獻(xiàn)報(bào)道中出現(xiàn)ADR的時(shí)間Tab 5 Time to ADR onset reported in literature

表6 ADR中患者既往史情況(文獻(xiàn)數(shù)據(jù)/我院數(shù)據(jù))Tab 6 Past history of patients with ADR(data from literature/data from our hospital)

表7 ADR的預(yù)后情況(文獻(xiàn)數(shù)據(jù)/我院數(shù)據(jù))Tab 7 Prognosis of ADR(data from literature/data from our hospital)

3.2 ADR與藥物種類(lèi)

引起ADR最多的是左氧氟沙星(分別占26.27%和67.07%)，這主要是與左氧氟沙星在臨床應(yīng)用頻率最高有關(guān)。FDA批準(zhǔn)左氧氟沙星適應(yīng)證僅有4項(xiàng):成人急性腎盂腎炎、單純性尿路感染、復(fù)雜性尿路感染及慢性細(xì)菌性前列腺炎［4］。相比之下，我國(guó)的臨床應(yīng)用非常廣泛，致使耐藥菌和藥品不良反應(yīng)日漸增多。因此建議臨床上在應(yīng)用氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物時(shí)，不僅要注重其抗菌效應(yīng)，還應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，高度重視其ADR的嚴(yán)重危害性，避免給患者帶來(lái)不良后果。

3.3 ADR類(lèi)別及臨床表現(xiàn)

該類(lèi)藥物的不良反應(yīng)在臨床的表現(xiàn)較為多樣化，涉及的器官、組織也比較廣泛，其中以皮膚及其附件損害為多見(jiàn)，其臨床表現(xiàn)大多為皮疹、蕁麻疹、注射部位皮膚發(fā)熱，水腫等。文獻(xiàn)報(bào)道與本院的ADR中皮膚及附件損害發(fā)生率均居首位，這是因?yàn)槠つw及附件損害發(fā)生于皮膚黏膜表面易引起患者本人或其他觀察者的注意，一些相關(guān)的瘙癢、疼痛等癥狀比較明顯，感觀感受較強(qiáng)烈，因此臨床上可能會(huì)容易觀察。再者氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物主要采用合成法制作工藝，容易帶入大分子的抗原或半抗原，而有些由于穩(wěn)定性的原因，可能使用了特殊的溶劑，這些物質(zhì)可能容易引起皮膚及附件的 ADR［3］。文獻(xiàn)報(bào)道中，屬于全身性反應(yīng)的名列第2位(占14.62%)，而我院的ADR中，屬于全身性反應(yīng)的只占了6.10%，雖然數(shù)量有一定距離，但是其臨床主要表現(xiàn)相似。神經(jīng)系統(tǒng)損害均居第3位，分別占20.90%和17.07%，在治療期間出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)比較普遍，據(jù)報(bào)道［2，5，6］氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物與腦內(nèi)GABA受體結(jié)合，從而阻滯抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮，可能與該類(lèi)藥具有脂溶性，組織滲透力強(qiáng)、腦脊液中濃度高，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)易產(chǎn)生毒性作用有關(guān)。胃腸道反應(yīng)是氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物治療中常出現(xiàn)的不良反應(yīng)之一，文獻(xiàn)報(bào)道中，屬于胃腸道損害有13例，只占3.88%;而我院的ADR報(bào)表中，屬于胃腸道損害有17例，占20.73%，雖然結(jié)果相差比較大，但是其臨床主要表現(xiàn)均為惡心嘔吐、腹痛腹瀉、食欲不振等。這些癥狀在所有的氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物應(yīng)用中都可觀察到，這通常與應(yīng)用劑量或與其他抗菌藥物聯(lián)用有關(guān)，劑量愈大，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率愈高［7］。在文獻(xiàn)報(bào)道ADR中，血糖異常有20例(5.97%)，而本院的ADR中引起血糖異常的有2例(2.44%)。出現(xiàn)血糖紊亂不良反應(yīng)報(bào)道的氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物有加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星和莫西沙星等，而加替沙星的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他氟喹諾酮類(lèi)。有報(bào)道指出加替沙星低血糖事件發(fā)生率為非糖尿病患者0.3‰，糖尿病患者6.4‰;高血糖事件發(fā)生率為非糖尿病患者0.07‰，糖尿病患者 13‰［8］。因此，美國(guó) FDA要求修改加替沙星說(shuō)明書(shū)，禁止該藥用于糖尿病患者。目前我國(guó)加替沙星的說(shuō)明書(shū)已注明:臨床用藥時(shí)應(yīng)注意，除了糖尿病外，服用加替沙星時(shí)與血糖代謝異常有關(guān)的其他危險(xiǎn)因素包括老年患者、腎功能不全、影響葡萄糖代謝的合并用藥(特別是降血糖用藥)，具有這些危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)該密切監(jiān)控血糖。提示如果用加替沙星治療的任何患者發(fā)生低血糖或者高血糖的癥狀和體征，必須立刻進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煟?yīng)該停用加替沙星。氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物引起的ADR臨床表現(xiàn)多種多樣，較為嚴(yán)重的反應(yīng)為過(guò)敏性休克、精神障礙、癲癇和肝腎功能損害［9-12］，還有一些特殊癥狀如鼻衄、眼球震顫等，均應(yīng)引起臨床高度重視，既要注重藥物的療效，同時(shí)還應(yīng)考慮可能的不良反應(yīng)，這樣才能更好地安全有效地應(yīng)用藥物。

3.4 ADR與給藥途徑

氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物無(wú)論是全身或是局部用藥都會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。在文獻(xiàn)報(bào)道的 ADR中，靜脈給藥占了79.10%，本醫(yī)院的報(bào)表中靜脈給藥占了97.56%，說(shuō)明了靜脈給藥相對(duì)其他給藥途徑更容易發(fā)生ADR。這是因?yàn)殪o脈給藥，藥物直接進(jìn)入血液，無(wú)首過(guò)效應(yīng)，故其藥理作用以及不良反應(yīng)較口服給藥迅速而強(qiáng)烈;另外，質(zhì)量不高、雜質(zhì)過(guò)多、內(nèi)毒素、微粒、pH值、滲透壓、低溫輸液等也可能是引起各種不良反應(yīng)的因素之一;因此，建議臨床給藥時(shí)應(yīng)盡量減少靜脈注射，遵循“可口服勿注射”的基本原則［13］。值得提出的是，在文獻(xiàn)報(bào)道的ADR中有2例是滴眼引起，1例產(chǎn)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)喉頭水腫，另1例引起全身過(guò)敏反應(yīng)。另外，還有1例特殊病例，患兒10個(gè)月，因母親使用左氧氟沙星，其通過(guò)母乳喂養(yǎng)導(dǎo)致患兒出現(xiàn)拒乳，頭往后仰，頸抵抗感陽(yáng)性。頸歪斜，面部肌肉震顫，不能站立，診斷為:左氧氟沙星所致錐體外系反應(yīng)。本例是經(jīng)母乳攝入引起的，由于藥物可向乳汁移行，在乳汁中也有一定的分布，其安全性尚未得到確證，提示哺乳婦女必須用時(shí)，應(yīng)該避免哺乳，在該藥代謝完畢再哺乳［14］。

3.5 ADR與用藥劑量

氟喹諾酮類(lèi)為濃度依賴(lài)性抗菌藥物，常用劑量是0.2 g和0.4 g，國(guó)外均采用1日1次的用藥策略，國(guó)內(nèi)則多采用1日2次或多次，而且用藥劑量偏大。從藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和細(xì)菌耐藥性角度分析，1日1次的用法更合理。但筆者在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，諾氟沙星膠囊1日3次的用法還比較普遍。

3.6 ADR與給藥時(shí)間

在文獻(xiàn)報(bào)道中，發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間最快的為靜脈滴注1 min，最遲的為3個(gè)月后才發(fā)生，其中最常見(jiàn)在用藥后30 min內(nèi)出現(xiàn)。因此提醒醫(yī)護(hù)人員在應(yīng)用該類(lèi)藥物期間密切關(guān)注，以便及時(shí)采取措施，防止嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

3.7 ADR與合并用藥的關(guān)系

不合理的合并用藥也在一定程度上增加了該類(lèi)藥物發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。筆者調(diào)查中發(fā)現(xiàn)很多案例未對(duì)合并用藥情況作描述，可能在臨床實(shí)際中合并用藥的比率要更高些，在此筆者呼吁在個(gè)案報(bào)道時(shí)，應(yīng)按規(guī)定對(duì)有關(guān)項(xiàng)目作盡可能的詳細(xì)描述，以便進(jìn)行更進(jìn)一步的分析。

3.8 ADR與患者既往史的關(guān)系

氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物最常見(jiàn)的變態(tài)反應(yīng)，往往跟患者的過(guò)敏體質(zhì)有關(guān)，若患者對(duì)任何一種氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏，則不應(yīng)再應(yīng)用其他氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物，因該類(lèi)藥物品種間有交叉變態(tài)反應(yīng)。因此提示臨床醫(yī)師仔細(xì)詢問(wèn)患者的藥物過(guò)敏史，特別是對(duì)氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物有過(guò)敏史者應(yīng)禁用。

3.9 ADR的預(yù)后情況

2組對(duì)比可見(jiàn)，治愈的均占兩成以上，好轉(zhuǎn)的均占1/2以上，死亡率相對(duì)較低。出現(xiàn) ADR后，極個(gè)別案例因搶救不及時(shí)或者無(wú)效而死亡，其余停藥后對(duì)癥處理或經(jīng)相應(yīng)的治療后大多數(shù)癥狀都好轉(zhuǎn)。因此，在用藥過(guò)程中應(yīng)謹(jǐn)慎小心，當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥并給予處理，避免發(fā)生嚴(yán)重后果?？傊?，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免對(duì)氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物有不良反應(yīng)的高危因素的患者使用，可減少細(xì)菌耐藥率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

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