張培紅 劉京芳 馬學(xué)偉 裴 林

(河北省中醫(yī)藥研究院婦科，河北 石家莊 050031)

活血化瘀方對(duì)乳腺增生病患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的影響

張培紅 劉京芳 馬學(xué)偉 裴 林△

(河北省中醫(yī)藥研究院婦科，河北 石家莊 050031)

目的 觀察活血化瘀方對(duì)乳腺增生病患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的影響和臨床療效。方法 將88例乳腺增生病患者隨機(jī)分為2組，治療組60例予活血化瘀方，對(duì)照組28例予西醫(yī)常規(guī)治療。2組均治療3個(gè)療程，隨訪3個(gè)月。并選擇同期健康者30例為正常對(duì)照組。采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定3組治療前后血清VEGF及bFGF變化，統(tǒng)計(jì)臨床療效。結(jié)果 治療組總有效率91.67%，對(duì)照組總有效率89.29%，2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，療效相當(dāng)。2組治療前VEGF及bFGF含量均高于正常對(duì)照組(P＜0.05)。2組治療后VEGF及bFGF含量均較本組治療前明顯降低(P＜0.05)，而組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。2組治療后VEGF含量與正常對(duì)照組相當(dāng)(P＞0.05)，bFGF仍高于正常對(duì)照組(P＞0.05)。結(jié)論 VEGF、bFGF在乳腺增生病中過(guò)度表達(dá)，提示血管生成是其發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，活血化瘀方可降低患者血清中VEGF、bFGF含量，阻斷血管生成，促使病灶消散、吸收，為治療乳腺增生病的有效方藥。

乳腺增生病;活血化瘀劑;中醫(yī)療法;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A;成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2

乳腺增生病為乳腺常見(jiàn)病、多發(fā)病，被認(rèn)為是乳腺癌前的一種良性病變，主要以乳房周期性疼痛為特征。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，乳腺增生病的發(fā)生和血管形成密切相關(guān)［1］。2002-10—2005-07，我們通過(guò)應(yīng)用活血化瘀方治療乳腺增生病60例，并與西醫(yī)治療28例、同期正常女性30例對(duì)照，以探討乳腺增生病的發(fā)病機(jī)制及藥物作用機(jī)制，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［2］，并經(jīng)鉬靶X線攝片、B超、CT及細(xì)胞學(xué)檢查等排除其他良、惡性病變。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除妊娠、哺乳期或絕經(jīng)期婦女;合并有心血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;精神病患者;未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全影響療效或安全性判斷者。

1.2 一般資料 全部88例乳腺增生病患者均為我院婦科門診女性患者，隨機(jī)分為2組，治療組60例，年齡18～55歲，平均(29.3±2.69)歲;病程 3個(gè)月 ～6年，平均(7.36±0.69)個(gè)月;已婚48例，未婚12 例;單側(cè)8例，雙側(cè)52例;月經(jīng)正常54例，月經(jīng)異常6例。對(duì)照組28例，年齡17～55歲，平均(27.90±4.58)歲;病程 2個(gè)月 ～5年，平均(6.49±1.23)個(gè)月;已婚20例，未婚 8例;單側(cè) 7例，雙側(cè)21例;月經(jīng)正常19例，月經(jīng)異常9例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。同時(shí)選取同期正常女性30例為正常對(duì)照組，均無(wú)心、腦、肝、腎、血液病及內(nèi)分泌疾病，年齡24～47歲，平均(36.39 ±3.38)歲。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予活血化瘀方。藥物組成:穿山甲珠6 g，桃仁15 g，紅花9 g，昆布9 g，浙貝母9 g，柴胡15 g，夏枯草 15 g，青皮9 g，當(dāng)歸12 g，香附12 g，絲瓜絡(luò)20 g，王不留行15 g，莪術(shù)9 g。每日1劑，水煎取汁300 mL，早晚2次飯后30 min口服。月經(jīng)期間停服。

1.3.2 對(duì)照組 予西醫(yī)治療。枸櫞酸他莫昔芬片(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021545)20 mg，每日2次口服;維生素E膠丸(青島雙鯨藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37023084)0.1 mg，每日1～2次口服;復(fù)合維生素B片(上海信誼黃河制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021754)2片，每日3次口服。經(jīng)前10 d用藥，月經(jīng)期間停服。

1.3.3 療程及其他 2組均1個(gè)月為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程，隨訪3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 3組分別于治療前、后空腹采肘靜脈血3 mL，3 000 r/min，離心10 min，取上清液 -70℃保存，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定乳腺增生病患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)含量。VEGF酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)自上海晶美生物技術(shù)有限公司，bFGF酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)自北京華美生科生物技術(shù)有限公司。均按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈:腫塊消失，停藥后3個(gè)月不復(fù)發(fā);顯效:乳房腫塊縮小1/2以上，乳痛消失;有效:腫塊縮小不足1/2，乳痛減輕;無(wú)效:腫塊不縮小反而增大、變硬或單純?nèi)橥淳徑猓?］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組60例，治愈36例，顯效10例，有效9例，無(wú)效5例，總有效率91.67%;對(duì)照組28例，治愈11例，顯效9例，有效5例，無(wú)效3例，總有效率89.29%。2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，療效相當(dāng)。

2.2 3組血清VEGF、bFGF含量比較 見(jiàn)表1。

表13 組血清VEGF、bFGF含量比較pg/mL，±s

表13 組血清VEGF、bFGF含量比較pg/mL，±s

與正常對(duì)照組比較，*P ＜0.05;與本組治療前比較，△P ＜0.05

治療組(n=60)治療前 治療后 治療前 治療后 正常對(duì)照組(n=30)對(duì)照組(n=28)VEGF 290.62 ±98.26* 199.37 ±82.34△ 302.35 ±89.04* 220.12 ±63.38△172.25 ±64.89 bFGF 51.21 ±18.05* 30.89 ±16.60＊△ 49.36 ±20.11* 29.36 ±17.86＊△19.55 ±7.98

由表1可見(jiàn)，2組治療前VEGF及bFGF含量均高于正常對(duì)照組(P＜0.05)。2組治療后VEGF及bFGF含量均較本組治療前降低(P＜0.05)，而組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。2組治療后VEGF含量與正常對(duì)照組相當(dāng)(P＞0.05)，bFGF仍高于正常對(duì)照組(P＞0.05)。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乳腺增生病是由卵巢內(nèi)分泌失調(diào)所致，存在著雌激素絕對(duì)增高或相對(duì)增高，或雌激素水平正常而乳腺組織對(duì)雌激素的敏感差異［4］。)

目前，對(duì)于乳腺增生病的治療主要以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌為主，但遠(yuǎn)期效果不理想，而且副作用大。VEGF又稱為血管滲透因子，是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原，具有核心作用，還能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移。VEGF是目前已知的促使血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加的作用最強(qiáng)的誘發(fā)因子［5-6］。bFGF能促進(jìn)表皮、內(nèi)皮細(xì)胞再生，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂，誘導(dǎo)其從基膜中分離出來(lái)，以刺激內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織趨化運(yùn)動(dòng)，并形成管狀結(jié)構(gòu)，還可提高組織中血纖維蛋白溶解酶原激活因子類(PAs)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生其他蛋白酶，是血管形成較為直接的誘導(dǎo)物［7］。血管生成在腫瘤及其相關(guān)性疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。乳腺疾病過(guò)程發(fā)展論認(rèn)為，乳腺疾病的發(fā)生發(fā)展經(jīng)過(guò)由正常乳腺→普通增生→非典型增生→癌變這樣一個(gè)復(fù)雜的長(zhǎng)期過(guò)程［8］。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺增生病的促血管生長(zhǎng)因子VEGF、bFGF隨著增生程度加重而表達(dá)增強(qiáng)，并與微血管密度(MVD)呈現(xiàn)正相關(guān)，可由此預(yù)測(cè)良性組織的惡性傾向［1，9］。如果能在此階段采用有效的治療方法，抑制乳腺組織促血管生長(zhǎng)因子活性，逆轉(zhuǎn)新生血管形成，對(duì)乳腺增生病的治療和預(yù)防乳腺癌都具有重要意義。

乳腺增生病屬中醫(yī)學(xué)乳癖、乳核范疇［10］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病多由情志不暢，肝氣郁結(jié)或肝火亢盛，濕邪水飲不化，凝聚成痰，痰濕與血互結(jié)于乳房而成。治宜活血化瘀，疏肝散結(jié)?；钛龇街刑胰省⒓t花、穿山甲珠、王不留行、莪術(shù)、當(dāng)歸活血化瘀止痛;柴胡、青皮、香附、夏枯草疏肝理氣，行氣止痛;昆布、浙貝母、絲瓜絡(luò)化痰散結(jié)，消腫塊。諸藥合用，共奏活血化瘀、行氣散結(jié)之效。

本研究表明，乳腺增生病患者血清中VEGF、bFGF水平顯著高于正常女性，提示血管生成是其發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。應(yīng)用活血化瘀方能明顯降低VEGF及bFGF水平，提示活血化瘀方可通過(guò)降低VEGF及bFGF含量，抑制乳腺增生病灶及周圍新生血管形成，從而起到治療的作用。

［1］劉勝春，吳凱南，歷江元.血管生成在乳腺非典型增生病變過(guò)程中的作用［J］.中國(guó)腫瘤臨床，1998，28(6):421-424.

［2］國(guó)家中國(guó)醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)［S］.南京:南京大學(xué)出版社，1994:45-46.

［3］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則:第3輯［S］.1997:50.

［4］趙瑋婧，李朝平.“通乳散癖湯”治療乳腺增生病78例［J］.甘肅中醫(yī)，2010，23(6):19-20.

［5］Kroll J，Waltenberger J.Regulation of the endothelial function and angiogenesis by vascular endothelial growth factor-A(VEGF-A)［J］.Z Kardiol，2000，89(3):206-218.

［6］McLaren J.Vascular endothelial growth factor and endometriotic angiogenesis［J］.Hum Report Update，2000，6(1):44-45.

［7］易文君，唐中華，楊竹林，等.青年和絕經(jīng)女性乳腺癌VEGF、bFGF及其受體表達(dá)的差異［J］.中華腫瘤雜志，2003，25(2):141-144.

［8］闡秀.乳腺癌臨床病理學(xué)［M］.北京:北京醫(yī)科大學(xué)、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1993:166-175.

［9］武變榮，李積德，郭振昌，等.VEGF和MVD在乳腺疾病血管生成中的意義［J］.青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，29(1):11-14.

［10］閆燕，林佳.逍遙散加味治療乳腺增生癥療效觀察［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，11(6):139-140.

Effect of blood-activating and stasis-dissolving prescription on vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factors of patients with cyclomastopathy

ZHANG Peihong，LIU Jingfang，MA Xuewei，et al.Department of Gynecology，Hebei Province Institute of Traditional Chinese Medicine，Hebei，Shijiazhuang050031

ObjectiveTo investigate the effect and clinical efficacy of blood-activating and stasis-dissolving prescription on vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factors of patients with cyclomastopathy.Methods88 patients with cyclomastopathy were randomly divided into two groups.Treatment group

blood-activating and stasis-dissolving prescription.Control group received conventional western therapy.30 health cases were as normal control group.The changes of VEGF and bFGF in serum in three groups were measured by ELISA.ResultsThe total effective rate in treatment group was 91.67%and 89.29%in control group.There was no difference between two groups on the total effective rate(P＞0.05).VEGF and bFGF before treatment in control group and treatment group were higher than those in normal control group(P＜0.05).VEGF and bFGF after treatment were decreased as compared with those before treatment in two groups(P＜0.05).There was no difference between two groups on VEGF and bFGF after treatment(P＞0.05).VEGF levels in two groups after treatment were pretty as those of normal control group(P＞0.05).ConclusionThe over-expression of VEGF and bFGF in cyclomastopathy suggested that angiogenesis is an important part of the development of cyclomastopathy.Blood-activating and stasis-dissolving prescription can reduce the contents of VEGF and bFGF in serum of patients，can block angiogenesis，promote lesion dissipation，absorption，and is an effective prescription for the treatment of cyclomastopathy.

book=1787,ebook=234

Cyclomastopathy;Blood-activating and stasis-dissolving prescription;Therapy of traditional Chinese Medicine;Vascular endothelial growth factor A;Fibroblast growth factors

R655.820.531

A

1002-2619(2011)12-1786-03

△通訊作者:河北省中醫(yī)藥研究院內(nèi)科，河北 石家莊 050031

張培紅(1973—)，女，主治醫(yī)師，學(xué)士。從事婦科臨床工作。

2011-09-09)