劉 莉 鄭 盈 張智勇 丁昌利 陸震宇

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一。在全球新發(fā)胃癌病例中42%的病例發(fā)生在中國[1]。隨著社會(huì)的進(jìn)步、經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展和人口老齡化，胃癌的發(fā)病情況也在發(fā)生著變化。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2008年上海市胃癌發(fā)病病例中，65歲以上的胃癌病例占全部病例的62.4%，而且80～84歲是發(fā)病高峰。老年胃癌多起病隱匿，癥狀不典型，許多病例發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)，故全身化療成為晚期和復(fù)發(fā)性胃癌的主要治療手段。老年患者常有多種伴存疾病，增加了腫瘤治療的風(fēng)險(xiǎn)。替吉奧(S1)是替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀復(fù)方制劑的商品名，各組成摩爾比為1∶0.4∶1。1999年在日本首次上市，主要適應(yīng)證為胃癌和頭頸部癌。本研究擬對老年晚期胃癌患者應(yīng)用替吉奧治療，與目前常規(guī)化療作對照，觀察老年晚期胃癌患者應(yīng)用2種化療方案的近期療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

上海市第一人民醫(yī)院分院腫瘤科2008年10月～2010年10月收治的中晚期胃癌患者45例，全部為老年、無手術(shù)指征或手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的中晚期胃癌患者。年齡為65～85歲，中位年齡73歲。隨機(jī)分為2組，替吉奧組：男性10例，女性12例，年齡68～85歲，中位年齡76歲。對照組：男性13例，女性10例，年齡65～80歲，中位年齡70歲。所有病例均經(jīng)臨床確診為胃癌，病理組織分型均為腺癌。病期Ⅲb～Ⅳ期，其中初治27例，復(fù)治18例。所有病例至少有1個(gè)以上可測量病灶。全身狀況Karnofsky評分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。

1.2 治療方法

替吉奧組22例，采用替吉奧(S-1)60 mg/m2·d，分早晚2次口服，第1～14天，休息7 d為1個(gè)周期，連用3個(gè)周期評估療效。對照組23例采用奧沙利鉑(艾恒)130 mg/m2靜脈點(diǎn)滴2 h，第1天，四氫葉酸200 mg/m2靜脈點(diǎn)滴第1～5天,5氟尿嘧啶300 mg/m2靜脈點(diǎn)滴第1～5天,3周為1個(gè)周期，3個(gè)周期后評估療效?；熐昂髾z查血、尿、糞常規(guī)，肝腎功能及心電圖。靜脈化療前半小時(shí)常規(guī)予以托烷司瓊及地塞米松靜脈點(diǎn)滴止吐，口服化療常規(guī)予以質(zhì)子泵抑制劑口服減輕惡心嘔吐?；熀蟪霈F(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制予以G-CSF支持。

1.3 療效評定

按世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤近期客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)(1981年)[2]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，客觀有效率為CR+PR。CR+PR患者需在間隔4周后復(fù)查證實(shí)。不良反應(yīng)按世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行觀察判斷，分0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用χ2檢驗(yàn)，P值<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價(jià)

2組患者均完成3～6個(gè)周期化療，共158個(gè)周期，平均3.51個(gè)周期。2組45例均可評價(jià)?？陀^療效：替吉奧組22例中CR 2例，PR 6例，SD 11例，PD 3例，客觀有效率36.37%。對照組23例中CR 0例，PR 7例，SD 10例，PD 6例，客觀有效率30.43%。2組疾病控制率(CR+PR+SD)分別為86.36%和73.91%。兩組客觀有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.18，P>0.05)。

2.2 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，分別為白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板的降低。2組中共有2例發(fā)生Ⅲ度白細(xì)胞減少，2例發(fā)生Ⅲ度血紅蛋白減少。在非血液學(xué)毒性中主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、便秘腹瀉、肢端麻木、口腔黏膜炎、肝腎功能異常、心功能異常，大部分程度僅達(dá)Ⅰ～Ⅱ度，只有對照組發(fā)生4例Ⅲ度便秘腹瀉。替吉奧組血液學(xué)毒性中白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板降低的發(fā)生率分別為31.82%、31.82%與13.64%和對照組的47.82%、26.09%與17.39%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)P值>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非血液學(xué)毒性中，2組惡心嘔吐發(fā)生率分別為13.63%、30.43%，χ2檢驗(yàn)P值>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但便秘腹瀉發(fā)生率2組分別為22.73%、56.52%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)P值<0.05，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。替吉奧組無周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)，而對照組有56.52%的病例發(fā)生肢端麻木，經(jīng)χ2檢驗(yàn)P值<0.01，差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著意義。2組病例Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.55%和34.78%，χ2檢驗(yàn)P值<0.05，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。所有病例均未發(fā)生化療相關(guān)性死亡。

表1 2組患者不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

化療是晚期胃癌的主要治療手段，目前的研究表明化療與最佳支持治療相比，可明顯改善晚期胃癌患者的生活質(zhì)量，延長生存期，中位存活7.5～12個(gè)月[4]。時(shí)至今日，胃癌化療依然沒有“金標(biāo)準(zhǔn)”方案，高效低毒的化療方案成為目前治療晚期胃癌的迫切需要。然而目前常規(guī)靜脈化療不良反應(yīng)大，老年晚期胃癌患者的一般情況較差，對化療的耐受性較差，因此對老年晚期胃癌患者行化療時(shí)要充分考慮到療效、安全性及耐受性之間的平衡。

S-1是替加氟[tegafur，F(xiàn)r，化學(xué)名1-(四氫-2-呋喃基)一5-氟-2，4(1H,3H)-嘧啶二酮]、吉美拉西(gimeracil，CDHP，化學(xué)名5一氯一2，4-二羥基嘧啶)和奧替拉西鉀(oteracilpotassium，OXO，化學(xué)名1，2，3，4-四氫.2，4一二氧.1，3，5.三嗪一6.羧酸鉀鹽)的復(fù)方制劑，組成摩爾比為1∶0.4∶1，每粒S-1膠囊中含F(xiàn)T20 mg，OXO 19.6 mg，CDHP 5.8 mg，替加氟起抗癌作用，其余2種成分分別起增加療效和減低替加氟不良反應(yīng)的作用。該藥由日本太和藥業(yè)公司首創(chuàng)開發(fā)，1999年在日本首次上市(商品名為S-1)，主要適應(yīng)證為胃癌和頭頸部癌。目前，S-1在日本已成為治療晚期胃腸道惡性腫瘤的一線藥物[5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，日本目前晚期胃癌的化療，80%的病例使用替吉奧[6]。國外臨床研究表明，替吉奧單藥治療晚期胃癌的總有效率可達(dá)44.6%[7，8]。

本組研究以目前常規(guī)化療(靜脈滴注奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶)為對照組，觀察S1單藥治療老年胃癌患者的有效性和安全性。替吉奧組和對照組的客觀有效率分別為36.17%、30.43%，2組療效比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明單純口服替吉奧化療對于老年晚期胃癌患者而言，相比較靜脈聯(lián)合化療療效相當(dāng)。但是在化療安全性方面具有優(yōu)勢，觀察組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在骨髓毒性和胃腸道反應(yīng)，都比較輕微，以Ⅰ～Ⅱ度為主，患者耐受性良好，無化療相關(guān)性死亡發(fā)生，僅有1例發(fā)生Ⅲ度血紅蛋白下降，但由于是晚期胃癌病例，血紅蛋白下降不排除疾病因素。對照組Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率為34.78%，明顯高于替吉奧組的4.55% (P<0.05)。雖然2組的惡心嘔吐發(fā)生率相當(dāng)，但對照組的便秘腹瀉發(fā)生率高于觀察組(P<0.05)。另外由于奧沙利鉑的周圍神經(jīng)毒性明顯，對照組有56.52%的病例發(fā)生肢端麻木，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于替吉奧組(P<0.01)。治療的不良反應(yīng)是影響老年患者接受化療的關(guān)鍵。

綜上所述，替吉奧單藥口服治療晚期胃癌的近期療效肯定，而不良反應(yīng)明顯輕于奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶的化療，尤其適宜于年老體弱或不愿接受靜脈化療的胃癌患者，而且用法方便，單一口服，可于院外服用。本研究部分療程就在門診進(jìn)行，既提高了患者的生活質(zhì)量，又減輕了病家的心理負(fù)擔(dān)。因此，替吉奧可作為年老體弱的晚期胃癌患者化療的首選。但本研究臨床樣本量有限，替吉奧治療晚期胃癌的長期療效的探討還有待于更大樣本的進(jìn)一步觀察。

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