張慧平，趙 迎，艾 虎，孫福成，李 康，鄭耐心

心肌梗死 (MI)和消化道出血是危害人們健康的嚴(yán)重疾病，二者先后發(fā)病表現(xiàn)為MI后消化道出血和消化道出血后MI。MI患者發(fā)生消化道出血后，常需中斷雙重抗血小板和抗凝治療，并且使冠脈再通治療困難［1］。而消化道出血后MI患者也常無(wú)法應(yīng)用抗血小板、抗凝治療。研究顯示，MI伴消化道出血患者作為一特殊群體，其心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，加上這類患者處于出血和失血的不利狀態(tài)，其臨床預(yù)后不良［1-4］。本研究收集了2007—2008年我院心臟監(jiān)護(hù)室連續(xù)收治的、同時(shí)有急性心肌梗死 (AMI)和消化道出血的23例患者，并隨訪1年，通過(guò)與同期住院的404例AMI患者進(jìn)行對(duì)比，分析AMI同時(shí)合并消化道出血患者的臨床特點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 所選病例為2007年1月—2008年12月連續(xù)在我院心臟監(jiān)護(hù)室住院并確診為AMI的427例患者。AMI的診斷至少具備以下3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條［5］:(1)缺血性胸痛的臨床病史;(2)心電圖的動(dòng)態(tài)演變 (明確的心電圖演變包括:ST-T改變符合MI的動(dòng)態(tài)演變;對(duì)應(yīng)導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)病理性Q波;新出現(xiàn)或推測(cè)新出現(xiàn)的左束支傳導(dǎo)阻滯);(3)心肌壞死的血清標(biāo)志物濃度的動(dòng)態(tài)改變:肌酸激酶同工酶 (CK-MB)≥2倍于正常值，肌鈣蛋白T(TNT)≥1 ng/ml。根據(jù)ST段是否抬高，MI分為ST段抬高的心肌梗死 (ST-elevation MI，STEMI)和非ST段抬高的心肌梗死 (non-ST-elevation MI，NSTEMI)。消化道出血的診斷須具備以下3條標(biāo)準(zhǔn)中的1條:(1)新出現(xiàn)的大便潛血強(qiáng)陽(yáng)性，伴或不伴血紅蛋白下降20 g/L以上;(2)AMI后的治療過(guò)程中出現(xiàn)黑便、柏油樣便或血樣便;(3)AMI后的治療過(guò)程中出現(xiàn)胃液潛血強(qiáng)陽(yáng)性或有嘔血。消化道出血包括上消化道出血和下消化道出血。按照MI與消化道出血在時(shí)間上發(fā)生的先后，將同時(shí)有MI和消化道出血的23例患者分為MI后消化道出血和消化道出血后MI兩組。無(wú)消化道出血的患者為MI對(duì)照組。

1.2 方法

1.2.1 基線資料的收集 記錄患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、入院后首次靜脈血肌酐 (Scr)、總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)。MI合并消化道出血的患者還記錄入院時(shí)的收縮壓 (SBP)、舒張壓 (DBP)和血紅蛋白。記錄患者有無(wú)合并高血壓、糖尿病、慢性腎功能不全等慢性疾病史，有無(wú)消化性潰瘍等消化道疾病史。記錄患者發(fā)生MI或消化道出血以后的治療情況，包括抗血小板治療 (阿司匹林和/或氯吡格雷)、抗凝治療:普通肝素或低分子肝素 (UFH/LWMH)，硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)、血管緊張素受體Ⅱ抑制劑 (ARB)、β-受體阻滯劑 (β-B)、他汀類藥物的使用，再血管化治療 (溶栓及介入治療)等;記錄患者住院后質(zhì)子泵抑制劑 (PPI)的使用情況、有無(wú)輸血。

1.2.2 體質(zhì)指數(shù) (BMI)的計(jì)算 BMI=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)。

1.2.3 估測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率 (eGFR)的計(jì)算 根據(jù)MDRD公式計(jì)算 eGFR［6］。eGFR(ml·min-1·1.73-2)=186 × ［Scr(mg/dl)］-1.154×［年齡 (歲)］-0.203，女性患者再乘以系數(shù)0.742。

1.2.4 隨訪 所有病例隨訪1年，隨訪終點(diǎn)為患者因再發(fā)心絞痛、非致死性MI、心衰和中風(fēng)而住院和因再次MI、心臟破裂、心源性休克、心衰惡化和猝死而導(dǎo)致的心血管死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。主要統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以 (±s)表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示。正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用One-way ANOVA檢驗(yàn)，兩兩比較采用Newman Keuls Test檢驗(yàn) (q檢驗(yàn));非正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù) (%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)理論值 (T)＜1或總樣本 (N)＜40時(shí)，采用確切概率法 (Fisher exact probability test)。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Logistic回歸模塊判斷影響MI后消化道出血的相關(guān)因素作用的大小，以O(shè)R值的95%可信區(qū)間 (CI)不包含1為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床基本特征 427例AMI患者的平均年齡為(67.9±11.4)歲，其中男288例 (占67.4%)，女139例(占32.6%)。MI對(duì)照組404例 (占94.6%)，MI后消化道出血組15例 (占 3.5%)，消化道出血后 MI組 8例 (占1.9%)，3組的基本特征見表1。MI后消化道出血組的女性所占比例高于其他兩組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。消化道出血后MI組的年齡高于MI對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。3組患者患高血壓病和糖尿病的比例以及BMI，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。消化道出血后MI組NSTEMI所占比例高于其他兩組，MI后消化道出血組和消化道出血后MI組的消化道疾病史所占比例高于MI對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。有1例MI后消化道出血患者接受了消化內(nèi)鏡檢查，證實(shí)為胃潰瘍。消化道出血后MI組的收縮壓、舒張壓和血紅蛋白均低于MI后消化道出血組，其中血紅蛋白間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.001);而TC、LDL-C水平也顯著低于MI后消化道出血組和MI對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。3組的腎功能相比，MI后消化道出血組的eGFR顯著低于MI對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，消化道出血后MI組的eGFR也低于MI對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

表1 MI合并消化道出血患者的臨床基本特征Table 1 Baseline characteristics of patients with myocardial infarction and gastrointestinal bleeding

2.2 MI患者消化道出血的相關(guān)因素 將表1中經(jīng)單變量分析篩選出的、與MI后消化道出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素——eGFR作為候選變量，引入Logostic回歸模塊，進(jìn)行Logostic回歸分析顯示，eGFR降低對(duì)MI后消化道出血的相關(guān)危險(xiǎn)為0.975［95%CI(0.957，0.995)，P＜0.05］，具體見表2。說(shuō)明eGFR降低是MI后消化道出血的重要預(yù)測(cè)因素。

表2 MI后消化道出血的相關(guān)因素Logistic回歸分析Table 2 Logostic regression analysis with eGFR for patients with gastrointestinal bleeding after MI

2.3 MI合并消化道出血的治療情況 MI對(duì)照組阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素的使用比例高于MI后消化道出血組和消化道出血后MI組，其中氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素的使用在MI對(duì)照組和MI后消化道出血組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，其余差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)。除氯吡格雷外，消化道出血后MI組抗血小板、抗凝治療的比例均低于MI后消化道出血組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。3組患者在他汀類藥物、β-B、ACEI/ARB的使用方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。MI后消化道出血組和消化道出血后MI組的PPI使用比例相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);但后者需要輸血的比例顯著高于前者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。使用的PPI主要為奧美拉唑，少部分為埃索美拉唑和泮托拉唑。MI后消化道出血組介入或溶栓治療的比例低于MI對(duì)照組，高于消化道出血后MI組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，而MI對(duì)照組介入或溶栓治療的比例要顯著高于消化道出血后MI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，見表3)。

2.4 MI合并消化道出血的隨訪終點(diǎn)情況 MI對(duì)照組、MI后消化道出血組和消化道出血后MI組患者的1年隨訪終點(diǎn)——因再發(fā)心絞痛、非致死性MI、心衰和中風(fēng)而住院和因再次MI、心臟破裂、心源性休克、心衰惡化和猝死而導(dǎo)致的心血管死亡，分別為15.3%(62/404)、40.0%(6/15)、37.5%(3/8)，具體見圖1。MI后消化道出血組的終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著高于MI對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

圖1 MI合并消化道出血患者的累積終點(diǎn)-時(shí)間曲線Figure 1 Cumulative incidence of end points during one year follow-up among patients with myocardial infarction and gastrointestinal bleeding

表3 MI合并消化道出血患者的治療和終點(diǎn)事件［n(%)］Table 3 Therapies and end points of patients with myocardial infarction and gastrointestinal bleeding

3 討論

MI后的抗血小板、抗凝及溶栓治療以及MI后心功能下降、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定造成的消化道黏膜應(yīng)激和血液灌注減少，加上原本可能存在的腸系膜動(dòng)脈粥樣硬化，使MI發(fā)病后易出現(xiàn)消化道出血;而消化道出血后由于血液丟失所造成的血容量下降、血紅蛋白數(shù)量減少和攜氧能力下降，將導(dǎo)致心肌灌注和氧供減少，反射性引起代償性心動(dòng)過(guò)速，繼而加重心臟負(fù)擔(dān)，心臟對(duì)氧的需求也進(jìn)一步增加，易導(dǎo)致心肌損傷，嚴(yán)重時(shí)即出現(xiàn)消化道出血后MI［3，7］。出血還能導(dǎo)致血小板激活，增加缺血性事件的發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道，MI患者消化道出血的發(fā)生率約為2.3%～5%，而嚴(yán)重消化道出血患者M(jìn)I的發(fā)生率約為12%［1，2，4，8-9］。在本研究中，MI后消化道出血和消化道出血后MI分別占了同期MI患者的3.5%和1.9%。研究表明，隨著年齡的增加，MI后消化道出血的發(fā)生率明顯升高［1，2，10］。本研究中MI后消化道出血組的年齡未顯著高于MI對(duì)照組，但消化道出血后MI組的年齡明顯高于MI對(duì)照組，這使得MI本身的治療變得更加困難。

糖尿病患者易出現(xiàn)消化道黏膜微循環(huán)缺血、消化道黏膜的藥物易損性增加，并且有損傷愈合延遲，因此糖尿病是MI后消化道出血重要的預(yù)測(cè)因素［1，10］。但在本研究中，3組患者糖尿病所占的比例差異并不明顯，這可能與所觀察的MI合并消化道出血的病例數(shù)偏少有關(guān)。本研究中，MI后消化道出血患者和消化道出血后MI患者有消化道疾病史的比例相似，均高于MI對(duì)照組，但差異均不顯著，僅有1例MI后消化道出血患者接受了消化內(nèi)鏡檢查，證實(shí)為胃潰瘍。內(nèi)鏡檢查的比例很低，與國(guó)外現(xiàn)有實(shí)踐差別巨大，這可能出于對(duì)圍MI期內(nèi)鏡檢查并發(fā)癥的擔(dān)心。Lin等［11］的研究中，MI后消化道出血患者和消化道出血后MI患者接受內(nèi)鏡檢查的比例分別達(dá)80%和78%，兩組僅各有1例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重并發(fā)癥，分別為無(wú)脈性電活動(dòng)導(dǎo)致的死亡和經(jīng)復(fù)蘇成功的室顫。文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)鏡檢查并發(fā)癥的發(fā)生率約為1‰，其中心肺方面的副作用超過(guò)50%，大多為血壓、血氧飽和度下降以及心電圖出現(xiàn)的一過(guò)性改變，而近期有過(guò)MI的患者進(jìn)行胃腸鏡檢查的死亡率約為1%［11-14］。內(nèi)鏡檢查能減少住院時(shí)間，對(duì)于消化道出血后MI或有嘔血、伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的MI消化道出血患者尤其獲益顯著［11］。

在本研究中，消化道出血后MI組NSTEMI所占的比例高于其他兩組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。消化道出血后MI患者由于對(duì)出血的關(guān)注，可能會(huì)忽視一些MI的征象，即使有癥狀也不典型，心電圖多表現(xiàn)為非ST段抬高［15］。其MI的機(jī)制與前述這類患者心肌對(duì)氧的供需失衡有關(guān)，有別于STEMI時(shí)的斑塊破裂或血栓形成［3］。由于消化道出血后MI患者入院時(shí)處于血液丟失、血容量減低的狀態(tài)，其血紅蛋白、收縮壓和舒張壓均低于MI后消化道出血組，但血壓的差異不顯著。大量研究表明，腎功能不全明顯增加MI后消化道出血性并發(fā)癥的發(fā)生率，eGFR降低是MI后消化道出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［1，10］。本研究同樣證實(shí)，MI后消化道出血組的腎功能較MI對(duì)照組明顯下降，Logostic回歸分析顯示，eGFR降低對(duì)MI后消化道出血的相關(guān)危險(xiǎn)為0.975［95%CI(0.957，0.995)，P＜0.05］，即eGFR每下降1 ml·min-1·1.73-2，MI患者發(fā)生消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5%，提示eGFR降低是MI后消化道出血重要的預(yù)測(cè)因素。

治療方面，MI后消化道出血組阿司匹林、氯吡格雷、肝素或低分子肝素的使用均少于MI對(duì)照組，其中，阿司匹林的使用間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.001)。如前所述，MI后的抗血小板、抗凝等治療本身即可增加消化道出血的發(fā)生率［16］。研究表明，阿司匹林對(duì)胃腸道的損傷是藥物對(duì)黏膜的局部直接刺激和抑制前列腺素合成的系統(tǒng)效應(yīng)共同作用的結(jié)果，僅阿司匹林本身即可使出血性風(fēng)險(xiǎn)增加近3倍，且這種風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性［17-19］。氯吡格雷盡管不是潰瘍產(chǎn)生的直接原因，但它通過(guò)抑制血小板聚集而誘發(fā)無(wú)癥狀性潰瘍出血，阻礙潰瘍的愈合，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)一步增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)約1～2倍［19-22］。再加上肝素等治療，這一風(fēng)險(xiǎn)更加提高［23］。在VALIANT研究中，雙重抗血小板治療使消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.18倍，雙重抗血小板治療是MI后消化道出血最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子［10］。MI后一旦出現(xiàn)消化道出血，反過(guò)來(lái)又限制了抗血小板、抗凝治療的繼續(xù)應(yīng)用。在本研究中，消化道出血后MI患者其雙重抗血小板和抗凝治療的比例更低。無(wú)論是在MI后消化道出血組，還是在消化道出血后MI組，氯吡格雷使用的比例均高于阿司匹林，分別為80.0%vs.66.7%、37.5%vs.12.5%。2007年ACC/AHA的NSTEMI指南推薦，MI后出現(xiàn)少量消化道出血，應(yīng)權(quán)衡利弊，盡可能繼續(xù)雙重抗血小板治療，尤其是對(duì)于植入藥物支架的患者，盡量避免停用;發(fā)生嚴(yán)重出血時(shí)，應(yīng)停用抗血小板和抗凝治療［24］。也有人建議，可先停用阿司匹林，繼續(xù)使用氯吡格雷，同時(shí)靜脈使用PPI［25］。2008年ACCF/ACG/AHA關(guān)于聯(lián)合使用抗血小板藥物的專家共識(shí)指出，PPI是防治抗血小板藥物不良反應(yīng)的首選藥物［19］。在本研究中，有消化道出血的MI患者大多使用了PPI，其中MI后消化道出血患者使用的比例略多。部分使用PPI的患者同時(shí)繼續(xù)使用了氯吡格雷。氯吡格雷代替阿司匹林進(jìn)行抗血小板治療，并不能降低高?；颊呦罎兂鲅娘L(fēng)險(xiǎn)，其效果低于阿司匹林和PPI聯(lián)合使用［17］。PPI可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19而影響氯吡格雷的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而影響其抗血小板的效果［26］。這方面無(wú)論是實(shí)驗(yàn)室研究還是臨床研究，奧美拉唑不利的證據(jù)最多，泮托拉唑的影響似乎最?。?7-28］。出于對(duì)抗凝、雙重抗血小板治療可能會(huì)使出血加重的擔(dān)心，尤其是考慮到有可能要植入藥物支架，MI后消化道出血組和消化道出血后MI組接受介入檢查或溶栓治療的比例均低于MI對(duì)照組，其中消化道出血后MI組的比例更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)。圍介入治療期的強(qiáng)化抗血小板、抗凝治療使介入治療本身即可增加出血的發(fā)生率。文獻(xiàn)報(bào)道，AMI急診介入治療后胃腸道出血的發(fā)生率約為2%，并且這種出血與死亡率增加明顯相關(guān)［2，29］。在本研究中，三組患者他汀類藥物、β-B、ACEI/ARB使用的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究表明，他汀類藥物能夠降低急性冠脈綜合征患者消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，具體機(jī)制不清［30］。

在本研究中，消化道出血后MI組接受輸血治療的比例明顯高于MI后消化道出血組，與其血紅蛋白水平顯著低于后者一致。因本研究中輸血的患者較少，未能以輸血作為影響因素對(duì)預(yù)后進(jìn)行分析。理論上，缺血性心臟病患者出現(xiàn)貧血，輸血治療能增加氧的供給，改善預(yù)后。但在Rao等［31］的研究中，急性冠脈綜合征患者出現(xiàn)出血后貧血，給予輸血治療，其30 d死亡或發(fā)生 MI的幾率增加了 2.92倍 ［95%CI(2.55，3.35)］。這一不利結(jié)果的原因可能有:儲(chǔ)存血紅細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮 (NO)半衰期縮短，NO一旦耗竭后容易導(dǎo)致血管收縮、血小板聚集和氧傳送效能下降［32］;儲(chǔ)存血紅細(xì)胞內(nèi)的2、3二磷酸甘油減少，使得紅細(xì)胞對(duì)氧的親和力增加，影響氧的釋放［33］;輸血的同時(shí)還輸入大量的炎性介質(zhì)或因子，能使心肌缺血進(jìn)一步惡化［34］。因此，給MI患者輸血有可能加重心肌缺血，使臨床預(yù)后惡化。本研究以1年因心腦血管事件住院和心血管死亡為終點(diǎn)，可見MI后消化道出血組和消化道出血后MI組的終點(diǎn)事件均高于MI對(duì)照組，其中前者與MI對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。有研究表明，消化道出血后MI不影響患者的死亡率，但能使住院時(shí)間延長(zhǎng)［4，9］。而MI后消化道出血卻能使死亡率明顯增加，同時(shí)延長(zhǎng)住院時(shí)間，這可能與出血后的抗血小板、抗凝治療中斷等原因有關(guān)［1-2］。

本研究對(duì)MI伴有消化道出血患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行了探討，MI伴消化道出血使得MI的常規(guī)治療變得困難。腎功能不全明顯增加MI患者消化道出血的發(fā)生率，并且MI后消化道出血的患者多預(yù)后不良。本研究隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，未能進(jìn)一步分析這類患者預(yù)后的影響因素，關(guān)于消化道出血對(duì)于MI患者發(fā)病、治療及預(yù)后的影響尚待進(jìn)一步研究。

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