賀競敏，程國印

(1.湖南省湘潭市中醫(yī)院，湖南 湘潭 411100; 2.河南省新密市第一人民醫(yī)院，河南 新密 452370)

穿心蓮為爵床科植物穿心蓮 Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees的全草或葉，主要成分為穿心蓮內(nèi)酯。穿心蓮內(nèi)酯為二萜類化合物，具有抗菌、消炎、抗病毒、退熱、調(diào)節(jié)免疫功能和抗腫瘤作用，能抑制前列腺素合成、釋放及其致炎活性，主要用于細(xì)菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁桃體炎等。目前臨床使用的炎琥寧注射劑、穿琥寧注射劑、喜炎平注射劑、蓮必治注射劑均為穿心蓮內(nèi)酯的不同鹽類或衍生物制劑，近年來均有不少不良反應(yīng)報道。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心《藥品不良反應(yīng)信息通報》第8期、第23期因嚴(yán)重不良反應(yīng)而分別對蓮必治注射劑、炎琥寧注射劑、穿琥寧注射劑發(fā)出安全警示。筆者在此對其不良反應(yīng)進行比較分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索《中國醫(yī)院知識倉庫期刊全文庫》，以“穿琥寧”“炎琥寧”“喜炎平”“蓮必治”“穿心蓮內(nèi)酯”等為主題詞進行檢索，收集1997年至2010年國內(nèi)醫(yī)藥學(xué)術(shù)期刊報道的相關(guān)不良反應(yīng)，共篩選出符合要求的不良反應(yīng)報道604例，對有關(guān)內(nèi)容進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

穿心蓮內(nèi)酯4種注射劑引起的不良反應(yīng)具體情況見表1。除穿琥寧外，其余3種注射劑不良反應(yīng)患者以男性居多，可發(fā)生于各年齡段，年齡最小3個月，最大91歲(部分病歷沒有提及患者年齡或性別);出現(xiàn)不良反應(yīng)的時間最短1 min，最長15 d;大多沒有提及藥物過敏史或家族過敏史;用藥途徑為肌肉注射或靜脈滴注，以靜脈滴注為多。

表1 穿心蓮內(nèi)酯4種鹽類注射劑不良反應(yīng)情況統(tǒng)計

穿心蓮內(nèi)酯4種注射劑的不良反應(yīng)類型及構(gòu)成見表2。不良反應(yīng)涉及全身各系統(tǒng)，具有一般中藥注射劑的不良反應(yīng)特點，以皮膚及其附件損害最常見，過敏反應(yīng)發(fā)生率高;雖然結(jié)構(gòu)相似，但其不良反應(yīng)的表現(xiàn)卻有不同，蓮必治注射劑腎損害發(fā)生率高，穿琥寧注射劑血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，喜炎平注射劑發(fā)生過敏性休克較多，穿琥寧注射劑多為全身性不反應(yīng)。消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率以喜炎平、蓮必治相對較高。

表2 穿心蓮內(nèi)酯4種鹽類注射劑不良反應(yīng)類型及構(gòu)成[例(%)]

3 分析與討論

穿心蓮內(nèi)酯不同鹽類注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)涉及全身各系統(tǒng)，與其他中藥注射劑一樣，過敏反應(yīng)最常見，包括皮膚過敏反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)和過敏性休克。其機制可能是:1)穿心蓮內(nèi)酯進入血液循環(huán)，作為致敏源刺激了體內(nèi)B淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生對抗穿心蓮內(nèi)酯的IgE抗體，IgE抗體的Fc段與組織的肥大細(xì)胞和血液中的嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE、Fc受體上的IgE分子橋聯(lián)，使IgE結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致細(xì)胞脫顆粒，釋放出組織胺、緩激肽、前列腺素、血小板活化因子等生物活性介質(zhì)[1]，從而引起過敏性反應(yīng)。2)個體差異。機體的免疫力不同，耐受性不一樣。藥物過敏只是各種藥物反應(yīng)中特殊的一類，其發(fā)生是由于異常免疫反應(yīng)導(dǎo)致，且多見于過敏體質(zhì)者。少數(shù)人對穿琥寧發(fā)生特異質(zhì)的反應(yīng)，對于一般人即使應(yīng)用中毒劑量也不會發(fā)生這種反應(yīng)。3)滴速過快，濃度較高。4)藥物中的雜質(zhì)引起。

穿心蓮提取物具有抗血栓形成和抗血小板聚集作用[2]，長期使用可出現(xiàn)不同程度的可逆性血小板減少，導(dǎo)致出血。表2顯示，除喜炎平外均有血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的報道，主要表現(xiàn)為血小板減少、白細(xì)胞減少、可逆性貧血等。其中穿琥寧對血液系統(tǒng)影響較大，尤以血小板減少為多，可由用藥前的正常范圍降至14×109～86×109/L。血小板減少的原因可能包括[3]:1)與固有藥理作用有關(guān)。其有效成分可通過促進抗纖溶作用，增加內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓能力，抑制鈣調(diào)蛋白的活力，從而發(fā)揮抗凝血作用;穿心蓮提取物可激活血小板腺苷酸環(huán)化酶，提高血小板內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷水平，從而抑制血小板聚集。2)與注射劑中微粒有關(guān)。注射液被溶劑稀釋后，可產(chǎn)生不溶性微?；蚴乖胁蝗苄晕⒘?shù)量增加。微粒進入血液系統(tǒng)后，可造成局部栓塞性出血、血腫、損傷和壞死，血小板消耗過多，導(dǎo)致血小板減少。另有試驗[4]發(fā)現(xiàn)，輸液中的不溶性顆粒是引起血小板減少、發(fā)熱、過敏的因素之一。

王宏敏等[5]收集的70例穿心蓮內(nèi)酯注射液不良反應(yīng)/事件中，臨床表現(xiàn)涉及多個系統(tǒng)，以泌尿系統(tǒng)損害最多，共32例，表明穿心蓮內(nèi)酯腎損害不良反應(yīng)發(fā)生率高。穿心蓮內(nèi)酯4種鹽類注射劑中，以蓮必治注射劑引起的急性腎功能損害報道較多，癥狀為腰酸、腰痛、尿量減少、眼臉?biāo)[等，或腎功能檢測顯示不同程度腎損害，特別是血肌酐值升高，經(jīng)停藥，給予活血化瘀、改善腎功能等對癥、支持治療后，腎功能逐漸恢復(fù)正常，均能達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)，此損害具可逆性。穿心蓮內(nèi)酯引起腎功能損害的具體機理尚不明確。某些文獻(xiàn)[6]分析，腎毒性的產(chǎn)生可能與其含有共扼雙鍵的二萜內(nèi)酯類成分有關(guān)，導(dǎo)致水溶性不穩(wěn)定，易出現(xiàn)水解、氧化，在酸性條件下更不穩(wěn)定，易產(chǎn)生沉淀;或是由于該藥在腎臟分布濃度較高，故在注入高濃度藥液時更易對腎臟產(chǎn)生損害。另有學(xué)者[7]認(rèn)為，發(fā)生急性腎衰竭可能因患者對穿心蓮內(nèi)酯過敏，而非該藥有腎毒性。理由是某些患者的腎衰竭常發(fā)生于聯(lián)合用藥，合用藥物中除氨基苷類等有腎毒性外，其他藥物如喹諾酮類、林可霉素、撲熱息痛、氨芐青霉素、磷霉素等并不具有直接腎毒性作用，因此認(rèn)為穿心蓮內(nèi)酯注射液與氨基苷類合用可能加重腎損害，而與上述其他藥物合用可能容易導(dǎo)致過敏。還有學(xué)者[8]認(rèn)為，腎臟對穿心蓮內(nèi)酯的易感性可能與以下因素有關(guān):藥物本身對腎組織具有潛在毒性;腎小管對藥物的分泌及重吸收功能較強，腎臟的逆流倍增機制使髓質(zhì)和乳頭部藥物濃度顯著提高，大劑量及重復(fù)應(yīng)用穿心蓮內(nèi)酯注射液可使腎實質(zhì)中藥物大量積聚，增加腎損壞的危險性;患者個體差異，如有脫水、血容量不足，甚至休克等基礎(chǔ)疾病有關(guān)。因此，使用穿心蓮內(nèi)酯注射液，尤其是使用蓮必治，應(yīng)定期監(jiān)測患者腎功能，不與腎毒性藥物聯(lián)合使用，盡量縮短療程，以減少腎損害不良反應(yīng)的發(fā)生。

穿心蓮內(nèi)酯注射劑可導(dǎo)致消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生，表現(xiàn)為陣發(fā)性腹痛、腹瀉、排水樣便、惡心、嘔吐、腸鳴音亢進等癥狀，以喜炎平、蓮必治發(fā)生率較高，均超過10%。消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)是中藥注射劑常見的不良反應(yīng)之一。江華等[9]對136例中藥注射液不良反應(yīng)進行分析，結(jié)果顯示消化系統(tǒng)不良反應(yīng)占12%。消化系統(tǒng)不良反應(yīng)可能與藥物自身或藥物濃度較高、注射速度過快等因素有關(guān)。

4種穿心蓮內(nèi)酯不同鹽類注射劑結(jié)構(gòu)相似，但其不良反應(yīng)的表現(xiàn)卻有不同，差異明顯。因此，臨床在使用過程中應(yīng)了解不同的特點，嚴(yán)格遵循中藥注射劑使用原則，加強用藥監(jiān)護，正確、合理使用，最大限度減少不良反應(yīng)的發(fā)生。筆者建議:1)使用前一定要詳細(xì)詢問藥物過敏史，對過敏體質(zhì)者選用藥物時更應(yīng)慎重，0～10歲兒童及老年患者慎用，如確因病情需要，應(yīng)嚴(yán)格按推薦劑量和濃度使用;2)在輸注過程中要密切觀察患者病情變化，并做好急救準(zhǔn)備，很多不良反應(yīng)發(fā)生在首次使用時;3)穿心蓮內(nèi)酯注射液不宜高濃度一次性靜脈給藥，可2次/d靜脈滴注，滴速控制在40滴/min以內(nèi)[10];4)輸液盡可能在前一組藥液輸完后，先輸入20 mL 5%葡萄糖注射液，再給予穿心蓮內(nèi)酯注射液，以避免該注射液在滴管中與前一組藥液發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，致使不溶性微粒數(shù)量增加，加大不良反應(yīng)發(fā)生的可能性;5)要注意合并用藥的選擇，避免與具有腎毒性或潛在腎毒性的藥物聯(lián)合使用;6)血小板減少多發(fā)生于給藥4～15 d后，因此對用藥4 d以上患者建議檢查血小板計數(shù)，若血小板明顯減少，應(yīng)立即停藥并對癥治療[3]。

[1]付 地，羊蘇云.穿琥寧致過敏性休克2例分析[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2005，19(4):377.

[2]鄭虎占，董澤宏.中藥現(xiàn)代研究和應(yīng)用[M].北京:學(xué)苑出版社，1998:34.

[3]吳嘉瑞，張 冰.穿琥寧致血小板減少62例文獻(xiàn)分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2008，8(1):26.

[4]劉向龍，岳紅霞，于明克.炎琥寧注射液致藥物熱8例分析[J].中國中醫(yī)急癥，2007，1(7):886.

[5]王宏敏，杜文民，王曉瑜，等.70例蓮必治注射液不良反應(yīng)/事件報告分析[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2006，16(4):252.

[6]李 穎，汪永忠.蓮必治注射液致藥物不良反應(yīng)2例[J].安徽醫(yī)藥，2008，12(3):288.

[7]蔡衛(wèi)平，周紅霞，朱蘊秋，等.蓮必治致急性間質(zhì)性腎炎10例報告[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2002，23(3):297.

[8]趙金文，倪兆慧，曹勵歐，等.中藥蓮必治(穿心蓮內(nèi)酯)注射液致急性腎衰竭的臨床病理分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2005，6(9):529.

[9]江 華，鄧增潮，羅玉釗.136例中藥注射液的不良反應(yīng)分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，6(10):155.