王 嵐 (吉林省腫瘤醫(yī)院放療一科,吉林 長春 130012)

80%的食管癌患者臨床確診時,局部病灶已經(jīng)廣泛浸潤和(或)遠處轉(zhuǎn)移〔1〕,失去了根治性切除的機會,放射治療為主要治療手段。近年的適形放療和調(diào)強放療提高了食管癌療效,且調(diào)強放療優(yōu)于適形放療。而多數(shù)患者確診時,已存在全身微轉(zhuǎn)移灶,故全身化療是必要的。同期放化療在歐美和日本被認為是標準治療〔2〕,不僅可治療原發(fā)病灶,同時可早期控制或消滅全身的隱匿病灶或微轉(zhuǎn)移灶而減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機會,從而提高近期療效及遠期生存率。但老年人體質(zhì)差,并發(fā)癥多,很難耐受高強度的多藥聯(lián)合化療,因此,選擇療效好、毒副反應(yīng)輕、老年人能耐受的放、化結(jié)合綜合治療已成為熱點課題?？ㄅ嗨麨I是新一代的氟尿嘧啶類藥物,近年在消化道腫瘤中應(yīng)用較普遍。本文采用調(diào)強放療聯(lián)合卡培他濱治療老年晚期食管癌,并與常規(guī)放療進行對比,分析其近期療效及毒副反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 將2007年7月至2008年7月份我院收治的符合條件的65例老年患者分為調(diào)強加口服卡培他濱(希羅達)組(調(diào)強+希組,RT+X組)34例和單純普通放療組(普照組,RT組)31例。所有病例均無穿孔前征象,病理確診均為食管鱗狀細胞癌;無法手術(shù)或拒絕手術(shù);年齡≥70歲且K氏評分法(KPS)≥60分;預(yù)計生存時間≥3個月;無惡病質(zhì);無明顯轉(zhuǎn)移;病變長度3～10 cm;無放、化療禁忌證;肝腎功能及血象正常。調(diào)強 +希組:男31例,女3例;腫瘤部位:頸段:2例,上胸段10例,中胸段16例,下胸段6例;TNM分期:T2N0M010例;T3-4N0M019例;T1-4N1M05例。普照組:男29例,女2例;腫瘤部位:頸段:1例,上胸段8例,中胸段13例,下胸段9例;TNM分期:T2N0M08例;T3-4N0M017例;T1-4N1M06例。兩組基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 放療 調(diào)強放療:在模擬CT機下定位,掃描范圍上界為環(huán)狀軟骨上2 cm,下界為第一腰椎下緣,應(yīng)用美國CMS三維適形放射治療系統(tǒng)進行圖像數(shù)字化傳輸、三維重建,靶區(qū)定義按照國際輻射單位和測量委員會(ICRU)50號及62號文件規(guī)定標準,包括大體腫瘤體積(GTV)、臨床靶區(qū)(CTV)和計劃靶區(qū)(PTV):GTV為食管原發(fā)病灶;GTVnd:遠離原發(fā)病灶的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)部位;CTV1:包括 GTV和GTVnd+淋巴引流區(qū),并在GTV和GTVnd左右前后方向(四周)均外放0.5～0.8 cm,外放后將解剖屏障包括在內(nèi)時需做調(diào)整,在 GTV上下均放3～5 cm。同時包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高的區(qū)域,上段:鎖骨上淋巴結(jié)引流區(qū)、食管旁、2區(qū)、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū);中段:食管旁、2區(qū)、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū);下段:食管旁、4 區(qū)、5區(qū)、7區(qū)和胃左、賁門周圍的淋巴結(jié)引流區(qū)。PTV1:在CTV基礎(chǔ)上各外放0.7 cm。CTV2:在GTV和GTVnd左右前后方向均外放0.5～0.8 cm,外放后將解剖屏障包括在內(nèi)時需做調(diào)整。在 GTV上下方向均外放3～5 cm;PTV2:在CTV2基礎(chǔ)上各外放0.7 cm。6 MV X射線照射,以PTV幾何中心為射野中心,并定義其為劑量歸一點。根據(jù)靶區(qū)劑量、適形度、劑量體積直方圖(DVH)對治療計劃進行評估和優(yōu)化,以95%等劑量線包繞PTV,且PTV內(nèi)劑量差異為 +5%為滿意標準。脊髓受量在40 Gy以下,肺受量滿足V20≤25%,心臟V40≤25%后執(zhí)行。DT 60～66 Gy/34～37 F/7～8 w,1.8 Gy/次,1次/d,5次/w。

普通放療組:采用6 MV的X射線照射,照射野長度分別超過病變上下緣各3～4 cm,野寬5～7 cm,前后對穿照射,有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者設(shè)鎖骨上區(qū)照射。腫瘤照射接近40 Gy時,改兩斜野照射,避開脊髓,追加劑量20～26 Gy。1.8 Gy/次,1次/d,5次/w?？傉丈鋭┝?0～66 Gy。

1.2.2 化療 調(diào)強放療組與放療同步,口服卡培他濱500 mg/m2,2次/d口服,直至放療結(jié)束。

1.2.3 評價指標 放化療過程中,每周化驗血常規(guī)1次,每2周查食管吞鋇X線攝片,根據(jù)病情定期檢查肝腎功能。治療期間詳細記錄早期反應(yīng)〔按照美國腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)標準〕。放射治療2個月后,根據(jù)治療前后X線食管鋇餐片、縱隔CT的改變評價腫瘤灶退縮情況進行近期療效評價。完全緩解(CR):腫瘤完全消退維持4 w以上,無新病灶出現(xiàn);部分緩解(PR):腫瘤消退50%至少維持4 w,無新病灶出現(xiàn);無變化(NC):腫瘤消退 ＜50%或增大 ＜25%;病變進展(PD):腫瘤增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。CR加PR合計為有效(RR)。毒副作用按世界衛(wèi)生組織(WHO)標準統(tǒng)一分級評價。食管、肺的急性放射性損傷分級按RTOG急性放射損傷分級標準確定。

1.3 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計軟件進行分析,運用Pearson Chi-Square檢驗(皮爾森 χ2檢驗)進行比較。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 見表1。

2.2 急性毒性反應(yīng) 所有患者均可以評價毒性反應(yīng),見表2。

2.3 1年、2年及3年生存率 見表3。

表1 各組近期療效比較〔n(%)〕

表2 急性毒性反應(yīng)比較〔n(%)〕

表3 各組1年、2年及3年生存率

3 討 論

食管癌具有特異的解剖生理結(jié)構(gòu),外膜為疏松結(jié)締組織,與周圍結(jié)締組織連接,故食管癌侵入外膜時可累及附近器官。食管黏膜層、黏膜下層和外膜內(nèi)的淋巴毛細管交匯成網(wǎng),臨床上易出現(xiàn)多中心病灶及淋巴轉(zhuǎn)移,許多患者就診時已到中晚期。對于老年食管癌患者,由于年齡大,內(nèi)科疾患多,一般情況差,且常有外侵和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,多數(shù)不能或者不愿手術(shù)治療。對于這些患者,放射治療已成為最有效的治療方法。但是,單純外照射難以完全控制局部病變。同步放化療采用合適劑量的放療和化療同時應(yīng)用,是近年研究的重點〔4〕。同步放、化療可提高食管癌的客觀緩解率,并顯著提高生存率。因為放療加化療不僅可以降低外照射劑量,還可殺滅因乏氧而殘存的癌細胞,通過放療及化療的協(xié)同與互補作用,提高了局部控制率和近期療效?；熯€能夠控制全身微小的亞臨床病灶,可預(yù)防遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生,從而能夠最終提高生存率〔4〕。

調(diào)強適形放射治療是近年來發(fā)展的一種全新的放療技術(shù),它同時滿足以下兩個條件 ①在照射方向上,照射野的形狀必須與病變靶區(qū)的形狀一致;②要使靶區(qū)內(nèi)及表面的劑量相等。調(diào)強放射治療在提高靶區(qū)劑量的同時,降低了正常組織受量,可有效減少常規(guī)放療的并發(fā)癥,提高生活質(zhì)量〔5〕。

卡培他濱是經(jīng)合理設(shè)計的口服氟胞嘧啶氨基甲酸酯新藥,其本身無細胞毒性,口服給藥后,由于其氨基甲酸酯的結(jié)構(gòu)在胃腸道以原藥形式迅速吸收,在肝臟首先被羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為5′-脫氧-5′-氟胞嘧啶核苷(5′-DFCR),然后被位于肝臟和腫瘤組織的胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)化生成5′-DFUR,在腫瘤部位5′-DFUR被腫瘤相關(guān)的血管生成因子胸苷磷酸化酶(TP)轉(zhuǎn)化為活化的5-氟尿嘧啶(5-Fu)〔6,7〕。由于TP酶在腫瘤組織高表達,因此卡培他濱被認為是腫瘤靶向藥物,而全身不良反應(yīng)相對較低,對于老年患者尤為適用。與放療聯(lián)合主要作用機制有:(1)卡培他濱可提高放射敏感性,部分乏氧細胞對放療不敏感,但對氟尿嘧啶敏感。此外,腫瘤細胞放射損傷的修復(fù)可被氟尿嘧啶所抑制,化療還能夠抑制腫瘤細胞在放療后產(chǎn)生的加速再增殖〔8〕;(2)化療是一種全身性的治療方法,可以治療亞臨床病灶,能降低或消除遠處轉(zhuǎn)移;(3)放療可上調(diào)腫瘤中TP的活性,而且放療上調(diào)TP表現(xiàn)為腫瘤選擇性〔9〕,故放療與希羅達聯(lián)合應(yīng)用可提高療效。卡培他濱不良反應(yīng)相對較輕,且與放療合用時,兩者的毒性和不良反應(yīng)不疊加,尤其適合老年患者使用。

本研究中,調(diào)強 +希組總有效率與普照組比較有極顯著性差異;調(diào)強 +希組的1年生存率、2年生存率、3年生存率與普照組比較均有極顯著性差異。毒副反應(yīng),普照組明顯高于調(diào)強 +希組,其中放射性食管炎、胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制有顯著性差異。調(diào)強+希組只有3例(8.8%)出現(xiàn)手足綜合征,其中Ⅰ級2例(5.9%),Ⅱ級1例(2.9%)。

綜上所述,調(diào)強放療聯(lián)合低劑量卡培他濱同步放療治療老年中晚期食管癌的近期療效好,不良反應(yīng)輕,是一種行之有效的治療方法,遠期療效尚需擴大樣本進行研究。

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