高倩萍 葛海龍 金 紅 沈景霞 黃明學 富 路 董艷麗 朱 莉

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內科三病房，黑龍江 哈爾濱 150001)

男性隨著年齡的增長，動脈粥樣硬化的發(fā)病率上升。大多數(shù)觀點認為隨年齡增長男性生殖功能下降，體內雄激素分泌量減少，導致血脂代謝不良、內皮功能不穩(wěn)定、凝血系統(tǒng)活性升高、胰島素抵抗增加等，從而促進動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生與發(fā)展〔1〕。1999年提出“AS是一種炎癥性疾病”的概念，指出AS是具有慢性炎癥反應特征的病理過程，其發(fā)展始終伴隨炎癥反應，是對各種不同損害的過度的炎癥-纖維增生反應的結果〔2〕。炎癥反應貫穿于 AS全程，針對AS與炎癥的研究主要集中于炎性細胞、各種炎癥因子及免疫機制的交互作用〔3，4〕。因此探索游離睪酮與AS炎癥因子的關系，可能是抗AS治療的新靶點，也可為雄激素替代治療提供新的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 觀察對象 2010年1月至2010年7月在我院心內科明確診斷為ACS的男性患者46例，年齡62～78歲，均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)的診斷標準，其中包括26例急性心肌梗死者，20例不穩(wěn)定心絞痛，所有患者均經冠脈造影證實病變存在;男性對照組42例，年齡63～77歲，經病史詢問無冠心病發(fā)作史，心電圖檢查無異常，包括16例冠狀動脈造影正常者及26例冠狀動脈CTA檢查正常者。排除標準:糖尿病、腦血管意外史、慢性肝腎疾病或功能不全。入院者于第2日晨留取空腹靜脈血，置于普通試管，待凝固后3 000 r/min，離心10 min，取血清置－70℃保存，待測。

1.2 血糖、血脂測定 由我院檢驗科協(xié)助完成。

1.3 雄激素水平測定 采用美國DSL-10-49100游離睪酮酶聯(lián)免疫試劑盒，批內差異為6.8%，批間差異為6.18%。按照說明書操作。

1.4 妊娠相關蛋白(PAPP)A、細胞間黏附因子(ICAM)-1測定 PAPP-A檢測采用德國DRG公司EIA-2397酶聯(lián)免疫試劑盒，批內差異2.81%，批間差異5.72%。按照說明書步驟操作。ICAM-1檢測采用RayBio ELH-sICAM1-001酶聯(lián)免疫試劑盒，批內差異＜10%，批間差異＜12%。按照說明書步驟操作。

1.5 統(tǒng)計學分析 SPSS13.0進行數(shù)據(jù)處理，應用多因素逐步回歸分析游離睪酮與其他指標的相關性。

2 結果

2.1 兩組研究對象一般情況及ICAM-1、PAPP-A水平 見表1。兩組體重、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、游離睪酮(FT)、ICAM-1、PAPP-A水平有顯著差異(P＜0.01)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血糖、吸煙者比例、舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)及高血壓患者比例、年齡兩組間無差異(P＞0.05)。

2.2 游離睪酮與炎癥因子的相關性 多因素逐步回歸分析顯示ICAM-1與FT負相關(r=－0.751，P＜0.01);與其他因素，包括年齡、體重、血脂、吸煙、血壓無明顯相關性。PAPP-A與FT負相關(r=－0.732，P＜0.01)，除此之外，還與年齡相關(r=0.202，P ＜0.01);與其他因素，包括體重、血脂、吸煙、血壓無明顯相關性。

表1 兩組觀察對象一般情況(±s)

表1 兩組觀察對象一般情況(±s)

與ACS組比較:1)P＜0.01

72.9±6.9 72.4±7.0體重(kg) 77.9±5.9 72.8±4.51)TC(mmol/L) 5.02±0.89 4.48±0.651)LDL-C(mmol/L) 3.39±0.63 2.92±0.591)HDL-C(mmol/L) 1.35±0.22 1.45±0.26 TG(mmol/L) 2.43±0.92 1.90±0.591)高血壓者比例(%) 46.1 46.9 SBP(mmHg) 138.0±21.1 137.4±24.9 DBP(mmHg) 83.9±14.4 84.4±17.3血糖(mmol/L) 4.76±0.58 4.85±0.46吸煙者比例(%) 53.5 52.6 FT(ng/L) 13.4±3.7 16.9±5.21)ICAM-1(μg/L) 374.1±88.5 296.4±81.31)PAPP-A(mIU/L) 13.2±3.9 9.1±3.41)對照組年齡(歲)指標 ACS組

3 討論

AS病變起始與血管內皮有關，內皮細胞的功能受損，有助于炎癥反應形成。內皮炎癥誘導黏附因子表達，促進包括單核細胞在內的白細胞集聚，損傷血管內膜和管壁。

研究發(fā)現(xiàn)細胞黏附分子(CAM)AS病變部位有較高的表達，在ACS的患者血清中的含量明顯增加〔5〕。CAM是一類介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質間黏附與相互作用的膜表面糖蛋白，分布于白細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、上皮細胞及一些腫瘤細胞及肝細胞表面，在動脈粥樣硬化病變的形成過程中介導單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞與內皮細胞的黏附，促進淋巴細胞聚集，促使單核細胞遷入內皮，攝取脂質轉化為泡沫細胞。如果雄激素能夠阻斷黏附因子的產生從而阻斷炎性細胞對血管內皮的黏附，則可減輕動脈粥樣硬化的進展。ICAM-1是黏附因子家族的成員之一，本研究顯示，老年男性ACS患者血清ICAM-1含量高于同年齡對照者，而FT水平低于后者，這兩個指標負相關。在以往的研究中，筆者曾經發(fā)現(xiàn)FT與黏附因子家族的另一成員血管細胞黏附因子-1(VCAM-1)負相關〔6〕。兩次臨床觀察均提示游離睪酮與黏附因子負相關，推測男性體內適宜的游離睪酮水平可以減輕炎癥反應，從而減輕動脈粥樣硬化的病變進展。

PAPP-A是一種與胰島素樣生長因子相關的金屬鏊合蛋白酶，分子量相對高，最早發(fā)現(xiàn)于妊娠婦女體內，后來發(fā)現(xiàn)在男、女體內均有。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者不穩(wěn)定斑塊(心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛)局部PAPP-A表達偏高，而在穩(wěn)定性斑塊中濃度增高不明顯〔7，8〕。ACS患者 PAPP-A升高對心血管終點事件有預測價值。Christopher等曾經對比研究了 PAPPA、白介素10、血管內皮生長因子、超敏C反應蛋白和肌鈣蛋白T等指標，發(fā)現(xiàn)PAPP-A升高與高危ACS相關，且獨立于肌鈣蛋白T升高，它不僅提示病變易于進展到心肌梗死，還提示著急性缺血事件后遠期預后不良〔9〕。本次臨床觀察同樣檢測了游離睪酮水平與PAPP-A的相關性，結果發(fā)現(xiàn)二者同樣呈負相關。這說明適宜的FT水平確實可以遏制AS的炎癥過程。

AS是老年人的多發(fā)病，多數(shù)老年男性伴有不同程度的FT水平下降，尤其是有生物學活性的雄激素成分，主要是FT，因此該臨床觀察探索FT與AS的關系。數(shù)據(jù)表明老年男性ACS患者體內FT水平低于同年齡對照，與炎癥過程中的兩個指標-PAPP-A、ICAM-1負相關，由此推測，老年男性體內適宜的雄激素水平可抑制動脈粥樣硬化的炎癥反應，減輕病變程度。

由于老年男性雄激素水平低下者易于發(fā)生動脈粥樣硬化，故對這類人群進行雄激素替代治療已經在國際進行，多數(shù)觀察傾向于有利的結果，且對前列腺的副作用并不多見〔10，11〕。對于無前列腺癌高危的患者，如存在低雄激素血癥，進行雄激素替代治療不論是預防動脈粥樣硬化的發(fā)生還是治療減輕其病變程度，都不失為簡便可行的辦法。

1 Yeap BB.Androgens and cardiovascular disease〔J〕.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2010;17(3):269-76.

2 褚現(xiàn)明，李 冰，安 毅，等.炎癥與動脈粥樣硬化關系研究進展〔J〕.中國分子心臟病學雜志，2010;11(3):184-8.

3 Libby P，Okamoto Y，Rocha VZ，et al.Inflammation in atherosclerosis:transition from theory to practice〔J〕.Circ J，2010;74(2):213-20.

4 García de Tena J.Inflammation，atherosclerosis，and coronary artery disease〔J〕.N Engl J Med，2005;353(4):429-30.

5 Nguyen QM，Srinivasan SR，Xu JH，et al.Distribution and cardiovascular risk correlates of plasma soluble intercellular adhesion molecule-1 levels in asymptomatic young adults from a biracial community:the Bogalusa Heart Study〔J〕.Ann Epidemiol，2010;20(1):53-9.

6 Fu L，Gao QP，Shen JX.Relationship between testosterone and indexes indicating endothelial function in male coronary heart disease patients〔J〕.Asian J Androl，2008;10(2):214-8.

7 Iversen KK，Teisner AS，Teisner B，et al.Pregnancy-associated plasma protein A，a potential marker for vulnerable plaque in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome〔J〕.Clin Biochem，2009;42(9):828-34.

8 Iversen KK，Teisner AS，Teisner B，et al.Pregnancy-associated plasma protein A，a novel，quick，and sensitive marker in ST-elevation myocardial infarction〔J〕.Am J Cardiol，2008;101(10):1389-94.

9 Heeschen C，Dimmeler S，Hamm CW，et al.Pregnancy associated plasma protein-A levels in patients with acute coronary syndromes.Comparisonwith markers of systemic inflammation，platelet activation，and myocardial necrosis〔J〕.J Am Coll Cardiol，2005;45(2):229-37.

10 Bain J.Testosterone and the aging male:to treat or not to treat〔J〕?Maturitas，2010;66(1):16-22.

11 Francomano D，Bruzziches R，Natali M，et al.Cardiovascular effect of testosterone replacement therapy in aging male〔J〕.Acta Biomed，2010;81 Suppl 1:101-6.