郭準(zhǔn) 毛省俠

1 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心 （北京 100061）

2 陜西省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械處 （西安 710065）

ISO 10993-7:2008《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第7 部分: 環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》是國際上公認(rèn)的醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷殘留限量標(biāo)準(zhǔn)。新版標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布促使我國開展對GB/T16886.7和相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中環(huán)氧乙烷殘留量的修訂。《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》的實(shí)施也對環(huán)氧乙烷滅菌提出了新的要求。本文將概要分析環(huán)氧乙烷滅菌及殘留量風(fēng)險控制，不斷提高各類人員對環(huán)氧乙烷殘留量風(fēng)險的認(rèn)識。

1.環(huán)氧乙烷滅菌殘留的風(fēng)險

環(huán)氧乙烷(簡稱EO)是活潑的環(huán)醚，可破壞包括孢子甚至病毒在內(nèi)的各種微生物，在一定的濃度范圍內(nèi)對微生物不僅有抑制作用，而且有致死效應(yīng)。環(huán)氧乙烷在常溫下為氣態(tài)，在較大蒸汽壓下，對滅菌物品穿透性強(qiáng)，可以穿透微孔達(dá)到物品的深部，且費(fèi)用較低，是目前最主要的低溫滅菌方法。環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)用于精密儀器、醫(yī)療器械、合成材料和一次性醫(yī)療用品等滅菌。現(xiàn)在大部分醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)采用此法滅菌。

環(huán)氧乙烷揮發(fā)性（沸點(diǎn) 13.2℃）和可燃性大，為了安全，環(huán)氧乙烷通常以混合物的形式提供，混合物組成為10%的環(huán)氧乙烷和 90%的二氧化碳。將需滅菌或消毒的產(chǎn)品放在密閉室中，先抽真空，然后用環(huán)氧乙烷-二氧化碳混合氣將容器升壓到 13.6Kg，以提供足以在一定時間內(nèi)可殺死微生物的環(huán)氧乙烷濃度所需的壓力。為了使這類抗菌劑和微生物能保持緊密接觸，通常先用蒸氣熏蒸，然后用沖洗和抽真空方法除去絕大部分剩余未反應(yīng)的環(huán)氧化物。

環(huán)氧乙烷能夠高效地對醫(yī)療產(chǎn)品進(jìn)行滅菌，在殺滅微生物的同時醫(yī)療產(chǎn)品上的環(huán)氧乙烷殘留也會對使用者和患者的身體帶來一定的毒害。其毒性包括兩個方面：

一是環(huán)氧乙烷本身的毒性。通過呼吸器官吸入體內(nèi)刺激呼吸道，引起惡心、嘔吐、頭昏、頭痛、嗜睡等癥狀。嚴(yán)重者可引起肺水腫；通過皮膚、粘膜接觸后，引起紅腫、水泡及血泡，嚴(yán)重者可出現(xiàn)局部皮膚燒傷及粘膜組織灼傷，造成毛發(fā)脫落；超量進(jìn)入人體血液內(nèi)，可致紅細(xì)胞溶解，補(bǔ)體滅活和凝血酶破壞引起全身性溶血；二是滅菌后生成物的毒性。環(huán)氧乙烷與氯元素接觸產(chǎn)生毒性很大的氯醇，與水接觸形成乙二醇，對環(huán)境和種植物的生產(chǎn)有很大的破壞作用。因此，各國都通過制定法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)對環(huán)氧乙烷殘留進(jìn)行限量控制。

2.環(huán)氧乙烷殘留限量規(guī)定的比對

(1)短期接觸類（<24h）

(2)長期接觸類（>24h<30d）

(3)持久接觸類（＞30d）Permanent Exposure Devices (Greater than 30 days) :

2.1 環(huán)氧乙烷殘留國際標(biāo)準(zhǔn)的變化

國際標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO/TC 198制定的國際標(biāo)準(zhǔn)中給出了醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌過程的開展、確認(rèn)和常規(guī)控制的質(zhì)量體系要求。ISO/TC 194制定的多個國際標(biāo)準(zhǔn)涉及到關(guān)于醫(yī)療器械的生物學(xué)試驗(yàn)、試驗(yàn)的選擇和器械分類要求，有關(guān)環(huán)氧乙烷和其他滅菌過程殘留量的具體要求，制定并發(fā)布了ISO 10993-7《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第7 部分: 環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等國際標(biāo)準(zhǔn)。

新版ISO 10993-7:2008對ISO 10993-7:2002進(jìn)行了技術(shù)修訂，其中修改了環(huán)氧乙烷（EO）和2-氯乙醇(ECH)允許限量；增加了表面接觸器械和植入物可耐受接觸限量，并修改了特殊器械EO 和ECH 的平均日接觸劑量。

2.2 國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)中的環(huán)氧乙烷殘留量

多年來，我國醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌殘留的限量執(zhí)行GB/T16886.7-2001（等同采用ISO 10993-7-1995）的原則，并要求通過環(huán)氧乙烷滅菌來實(shí)現(xiàn)最終滅菌的醫(yī)療器械產(chǎn)品，企業(yè)在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)上必須明確環(huán)氧乙烷的殘留量限值，作為出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目；分析方法按GB/T14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射棋局檢驗(yàn)方法 第1部分：化學(xué)分析方法》的規(guī)定進(jìn)行。

在我國已發(fā)布實(shí)施的產(chǎn)品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中，對具體產(chǎn)品也明確規(guī)定了環(huán)氧乙烷殘留限量要求，見表1。

(4)可耐受接觸限量（TCL）

(5)特殊情況

表1 國標(biāo)、行標(biāo)中規(guī)定的環(huán)氧乙烷殘留量

3.環(huán)氧乙烷滅菌殘留的風(fēng)險控制

醫(yī)療器械在生產(chǎn)和設(shè)計時應(yīng)考慮選擇合適的材料和滅菌工藝以使殘留量降至最低，以保證對患者造成的危害最小。針對種類繁多的醫(yī)療器械，在臨床使用和人體接觸時間和途徑方面的差異，針對某一具體器械產(chǎn)品提出合理可行的限量是一個很復(fù)雜的問題。

3.1 滅菌對象的適用性

環(huán)氧乙烷(EO)可以殺滅大多數(shù)病原微生物，包括細(xì)菌繁殖體、芽孢、病毒和真菌，在醫(yī)學(xué)消毒和工業(yè)滅菌上用途廣泛，可以對不耐濕、不耐熱物品進(jìn)行低溫氣體熏蒸滅菌/消毒。

各種材料吸收、保持和釋放EO 的能力有顯著差異，當(dāng)EO 有可能向ECH 轉(zhuǎn)化時，兩個由不同材料制成的相似器械，其殘留量分布可能會有很大的不同。例如，材料能釋放氯離子，便會對形成的ECH 濃度有很大的影響；對于含水產(chǎn)品，環(huán)氧化合物會首先與水反應(yīng)而耗盡，并形成乙二醇。因此，環(huán)氧乙烷滅菌不適于食品、液體、油脂類、滑石粉和動物飼料等的滅菌。醫(yī)用敷料、無紡布、合成醫(yī)用乳膠手套等橡膠材料等，對環(huán)氧乙烷氣體有很強(qiáng)的吸附性，吸附在這類產(chǎn)品上的殘留量很難徹底解析，所以對此類產(chǎn)品不宜選用環(huán)氧乙烷滅菌。

有機(jī)物對環(huán)氧乙烷的殺菌作用有一定影響，因此，物品被滅菌前需徹底清潔、漂洗除去膿、血或其他有機(jī)物，晾干或抹干等除去水滴。

3.2 產(chǎn)品包裝材料設(shè)計

環(huán)氧乙烷(EO)可對包裝好的物品進(jìn)行滅菌。凡經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械產(chǎn)品，采用何種包裝材料是很重要的。

多孔性和高分子合成材料比硬質(zhì)光滑材料吸收量大，且擴(kuò)散慢。各種包裝材料對EO氣體和其他可能殘留物的透過或擴(kuò)散能力有顯著差

異，可能會影響ECH 殘留量，應(yīng)優(yōu)先選擇透氣性、排水性好，細(xì)菌阻抗力強(qiáng)，對環(huán)氧乙烷吸收低等適合EO氣體滅菌的包裝材料。

適合于環(huán)氧乙烷滅菌的包裝材料有紙、復(fù)合透析紙、布、無紡布、通氣型硬質(zhì)容器、聚乙烯、聚丙稀等，不能用于環(huán)氧乙烷滅菌的包裝材料有金屬箔、聚氯乙烯、玻璃紙。

目前一次性使用的醫(yī)療器械產(chǎn)品中的包裝主要有全塑和紙塑兩種，全塑包裝采用聚丙稀薄膜袋，成本低，但室溫下環(huán)氧乙烷氣體自然揮發(fā)時間較長，殘留量大；紙塑包裝采用聚丙稀薄膜與醫(yī)用透析紙復(fù)合包裝，由于透析紙具有良好的透氣和阻菌性能，環(huán)氧乙烷的滅菌和揮發(fā)效果都遠(yuǎn)勝過全塑包裝，使環(huán)氧乙烷殘留量近乎零，但需要專門的包裝設(shè)備，一次成本較高。進(jìn)口產(chǎn)品多采用紙塑包裝形式。

包裝的密度以及運(yùn)輸容器的密度也會有影響，包裝材料還應(yīng)滿足GB/T 19633《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》的要求。

3.3 環(huán)氧乙烷滅菌循環(huán)的驗(yàn)證和控制

環(huán)氧乙烷的滅菌作用受多種因素影響，只有準(zhǔn)確而合理控制各種參數(shù)，才能很好地發(fā)揮其殺滅微生物作用，達(dá)到滅菌效果。如果首次進(jìn)行滅菌，應(yīng)該進(jìn)行一次滅菌驗(yàn)證，改變包裝材料也應(yīng)重新驗(yàn)證，以保證被滅菌物品滅菌的可靠性。

EO 作用于器械的條件將影響殘留量的水平，這些條件包括氣體濃度、作用時間、溫度、循環(huán)類型（也就是純EO 或EO 混合物）、濕度（包括水源質(zhì)量）、抽真空度與換氣次數(shù)，以及在滅菌器內(nèi)產(chǎn)品的裝載密度或排列方式。使用劑量越大，材料中的殘留量越大；作用溫度越高，殘留量越高；作用時間越長，殘留量越大。

微生物的含水量和滅菌環(huán)境的相對濕度，對環(huán)氧乙烷的滅菌作用有顯著影響，一般情況下，相對濕度應(yīng)控制在50%～80%之間。環(huán)氧乙烷的殺菌作用與溫度有密切的關(guān)系，應(yīng)控制在攝氏37℃～55℃之間。在一定溫度范圍內(nèi)，環(huán)氧乙烷的殺菌作用隨濃度增加而加強(qiáng)；然而，在較高的溫度下，提高環(huán)氧乙烷的濃度，滅菌效果亦不再有顯著增加，一般濃度為400～800mg／L。環(huán)氧乙烷滅菌的時間是根據(jù)相對濕度、溫度、濃度等及滅菌器的功能而定的。

經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械必須按規(guī)定進(jìn)行解析，主要有自然通風(fēng)法、加熱通風(fēng)驅(qū)散法、微波驅(qū)散法，現(xiàn)代環(huán)氧乙烷滅菌器大多采用脈動真空法快速驅(qū)散殘留環(huán)氧乙烷。通常紙塑包裝滅菌后解析7天，全塑包裝滅菌后解析14天。器械中的EO 殘留量還與解析過程的通風(fēng)溫度、裝載密度和排列、氣流、堆碼、被通風(fēng)產(chǎn)品表面積、通風(fēng)時間有關(guān)。有些材料的通風(fēng)溫度每增加10℃，通風(fēng)速度可提高約1 倍（通風(fēng)時間減少一半）。濕度、溫度、空氣流動等因素，可能會影響ECH 的形成，這取決于從滅菌器里取出產(chǎn)品后其中的EO 含量情況。

3.4 環(huán)氧乙烷殘留的分析

產(chǎn)品完成滅菌過程后，從滅菌批中抽樣進(jìn)行日常分析。當(dāng)產(chǎn)品樣品或其浸提液被運(yùn)到遠(yuǎn)離滅菌地點(diǎn)的分析地點(diǎn)時，宜考慮到樣品殘留量與剩余批產(chǎn)品殘留量之間是否會有誤差，并應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)確定這些條件之間的關(guān)系。

對于由兩種不同材料組成的一個器械，為使分析精確，須從兩種材料上取有代表性樣本進(jìn)行分析。在考慮模擬產(chǎn)品正常使用時，器械的組成和體積尤為重要。

GB 18279 中規(guī)定了滅菌過程參數(shù)，但要正確分析在EO 作用后器械的殘留量，有必要確認(rèn)這些影響殘留量的參數(shù)?？梢酝ㄟ^分析有代表性的“最壞情況”，經(jīng)EO 動力學(xué)研究來掌握一組相似的產(chǎn)品。一組相似產(chǎn)品的確定（是指在尺寸及用途、材料組成、包裝、EO 作用、含水量以及暴露于環(huán)境條件等情況相似的產(chǎn)品）可以排除對產(chǎn)品系列每一種產(chǎn)品進(jìn)行分析的必要性。

4.小結(jié)

限制環(huán)氧乙烷殘留量對公眾健康具有重要意義。對環(huán)氧乙烷殘留的控制及風(fēng)險管理仍需要監(jiān)管部門和生產(chǎn)企業(yè)的高度重視，并需要對下列問題進(jìn)行研討：

（1）我國目前對環(huán)氧乙烷殘留量規(guī)定執(zhí)行GB/T16886.7-2001《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》（等同采用ISO 10993-7-1995）的原則，通常不大于10μg／g。新版ISO 10993-7:2008較ISO 10993-7-1995，對殘留量限值進(jìn)行了更嚴(yán)格的限制。目前國內(nèi)對新版標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化正在進(jìn)行中，新標(biāo)準(zhǔn)的采用將對國內(nèi)各類產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和滅菌控制提出更嚴(yán)格的要求。

（2）國標(biāo)、行標(biāo)中對產(chǎn)品用相對含量來表示EO殘留量，與ISO10993.7表示方法有較大差異。ISO10993.7是用每天每人可接受限值的表達(dá)方法。相對含量適用于表示未知濃度的試液體，產(chǎn)品應(yīng)選用絕對含量表示。

（3）在國內(nèi)除注輸器具生產(chǎn)企業(yè)強(qiáng)制要求有滅菌設(shè)備外，很多采用環(huán)氧乙烷滅菌企業(yè)，采取委托第三方滅菌的方式進(jìn)行，因此，應(yīng)當(dāng)由有資格的人員負(fù)責(zé)設(shè)備維護(hù)滅菌的確認(rèn)和常規(guī)控制及產(chǎn)品放行工作。

（4）包裝材料成本和滅菌成本的權(quán)衡是企業(yè)要考慮的一個重要方面，體積越大，環(huán)氧乙烷含量絕對值越高。

[1]GB/T16886.7-2001《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第7 部分: 環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》ISO 10993-7:1995 Biological evaluation of medical devices -- Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals

[2]ISO 10993-7:2008 Biological evaluation of medical devices -- Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals

[3]GB 18279《醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制》

[4]GB/T 19633《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》