姜賽平 肖永紅 盧曉陽

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州310003）

1 病史摘要

1.1 基本資料

患者，男性，61歲，體重：68kg，身高：175cm，職業(yè)：農(nóng)民。

1.2 現(xiàn)病史

患者4天前在自來水池中工作時，左大腿及會陰部被破裂水管沖出的水流沖擊15分鐘左右，當時大腿內(nèi)側(cè)皮膚有破損伴局部疼痛，患者當時未予重視。當天夜間，患者出現(xiàn)高熱，體溫39.5℃，自服消炎藥物后，效果不佳。3天前，患者于當?shù)蒯t(yī)院就診，測體溫35.2℃，血壓108/98 mmHg，予“頭孢地嗪2.0 g，qd”抗感染，效果不佳。當天傍晚，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，并出現(xiàn)煩躁不安，四肢濕冷。家人急送至上一級醫(yī)院，急診測血壓82/52 mmHg，心率145次/分。予住院抗感染、抗休克、局部換藥等治療。家屬為進一步治療轉(zhuǎn)來我院ICU，擬以“左下肢及會陰部沖擊傷伴皮損，感染性休克”收治入院。入科查體：患者神志清，精神軟，T 37.5℃，急性病容。兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。腹隆，無壓痛反跳痛，移動性濁音陰性。右下腹可見條狀瘀斑。會陰部發(fā)黑、腫脹。左大腿腫脹伴水皰，滲出明顯，伴惡臭，敷料包扎。左小腿腓腸肌處大片瘀斑，未見水皰，無壓痛。感覺無殊。實驗室檢查與輔助檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù)7.2×109/L，中性粒細胞86.9%，血紅蛋白84 g/L，血小板計數(shù)38×109/L，C反應(yīng)蛋白：277.4 mg/dL，肝腎功能正常；CT提示：左大腿部分皮膚缺損，皮下軟組織腫脹，左側(cè)臀大肌及股內(nèi)側(cè)肌群腫脹，會陰部周圍及恥骨聯(lián)合前緣軟組織稍腫脹，兩側(cè)腹股溝皮膚局限性缺損。

1.3 既往史

患者過去體質(zhì)良好。15年前有左肩及左胸多發(fā)骨折史。

1.4 個人史

工人，初中學(xué)歷，長期居住于杭州某地區(qū)。有飲酒習(xí)慣，飲白酒，每天500 mL，已飲20年。有吸煙習(xí)慣，吸紙煙，每天40支，已吸40年。

1.5 藥物過敏及不良反應(yīng)史

無。

1.6 入科診斷

①感染性休克；②左大腿及會陰部沖擊傷伴皮損，陰囊壞疽，左大腿筋膜室綜合征。

2 治療過程

患者入院后給予生命體征監(jiān)測，口插管接呼吸機輔助通氣，并請骨科、泌尿科、血管外科等會診，緊急給予“陰囊及雙側(cè)腹股溝切開引流術(shù)+左側(cè)大腿皮下組織切開術(shù)”，術(shù)后為加強清創(chuàng)引流，先后又進行“左側(cè)大腿、左臀部清創(chuàng) +負壓封閉引流術(shù)（Vaeuum sealing drainage，VSD）”共6次，同時予營養(yǎng)支持、免疫調(diào)節(jié)等支持治療，治療28天后，患者神志清，精神可，體溫37.6℃，循環(huán)氧合穩(wěn)定，胃納好，臀部及左側(cè)大腿處VSD引流管通暢，感染逐漸被控制，予以轉(zhuǎn)院進行植皮治療。

3 藥物治療方案

患者入科時診斷為“感染性休克，左大腿及會陰部沖擊傷伴皮損，陰囊壞疽，左大腿筋膜室綜合征”，呼吸循環(huán)不穩(wěn)定，病情危重予以美羅培南針1.0 g，ivgtt，q8h，利奈唑胺針0.6g，ivgtt，q12h，抗感染治療。

抗感染治療12天后，患者體溫再次上升至39.6℃，左大腿分泌物多次培養(yǎng)到肺炎克雷伯菌，對臨床檢測的抗菌藥物均耐藥。面對患者體溫再次上升，細菌培養(yǎng)結(jié)果提示為泛耐藥肺炎克雷伯菌的局面，臨床藥師查房時與主管醫(yī)生分析討論后，決定停用所有抗菌藥，將治療重點轉(zhuǎn)向局部清創(chuàng)引流與全身免疫支持。具體的醫(yī)囑為：每日2次對左大腿、臀部以碘伏紗布消毒換藥，加強與外科的聯(lián)系，必要時行左側(cè)大腿、左臀部清創(chuàng)+VSD，目標為保持VSD負壓引流通暢，維持創(chuàng)面干燥；同時給予丙種球蛋白20 g，ivgtt，qd，胸腺肽α11.6 mg，sc，Biw等加強免疫支持治療。

停用抗菌藥后的7天內(nèi)，患者體溫仍波動于39℃左右，并且分泌物仍培養(yǎng)到泛耐藥肺炎克雷伯菌，但經(jīng)過先后3次的左側(cè)大腿、左臀部清創(chuàng)+VSD，患者體溫在第19天降至37.4℃，此后病情總體保持平穩(wěn)，體溫波動于37℃～38℃之間，C反應(yīng)蛋白保持于40～80mg/dL之間，左大腿壞死創(chuàng)面滲出物逐漸減少。第28天，患者神志清，精神可，體溫37.6℃，氧合循環(huán)穩(wěn)定，胃納好，左側(cè)大腿、臀部VSD引流通暢，創(chuàng)面開始結(jié)痂，局部感染基本控制，予以轉(zhuǎn)院進行植皮治療。其他的藥物治療包括腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑營養(yǎng)支持，咪達唑侖鎮(zhèn)靜以及保持電解質(zhì)平衡等。

4 分析與討論

4.1 泛耐藥肺炎克雷伯菌的產(chǎn)生過程與耐藥機制分析

泛耐藥菌(pandrug resistant bacteria，PDR)是指對5～7個種類抗菌藥物均耐藥的細菌，主要包括假單胞菌屬、不動桿菌屬、寡養(yǎng)單胞菌屬等非發(fā)酵菌，以及新近逐漸增多的腸桿菌科細菌（泛耐藥肺炎克雷伯菌，大腸埃希菌等）。2009年中國細菌耐藥監(jiān)測研究組（CHINET）細菌耐藥性監(jiān)測顯示全國10省市14所醫(yī)院克雷伯菌ESBLs的檢出率為41.7%[1]，對碳青霉烯類抗生素不敏感的肺炎克雷伯菌比率達1.21%(152/12 548)，較2007年的0.25%(24/ 9 781)大幅上升[2]，更出現(xiàn)了83株“超級細菌”——泛耐藥肺炎克雷伯菌。2010年的數(shù)據(jù)雖然尚未報道，但臨床細菌培養(yǎng)結(jié)果顯示泛耐藥肺炎克雷伯菌感染正在蔓延，本案例患者分泌物多次培養(yǎng)提示為泛耐藥肺炎克雷伯菌。

細菌耐藥性的產(chǎn)生是細菌基因突變的結(jié)果，其中抗菌藥物選擇性壓力是細菌耐藥性發(fā)生的主要原因。研究顯示三代頭孢的應(yīng)用、碳青霉烯類抗生素的應(yīng)用以及頻繁更換抗菌藥可導(dǎo)致多重耐藥菌的發(fā)生，此外機械通氣時間、留置導(dǎo)尿時間、入住ICU次數(shù)以及合并糖尿病也是多重耐藥菌感染的獨立危險因素[3]。本案例患者入住我院ICU之前曾到多家醫(yī)院就診，抗菌藥用藥種類復(fù)雜，入住ICU后以美羅培南等抗感染治療，住院期間分泌物多次培養(yǎng)為泛耐藥肺炎克雷伯菌，因此可以推測患者泛耐藥肺炎克雷伯菌的產(chǎn)生可能與頻繁更換抗菌藥，使用三代頭孢或碳青霉烯類抗生素相關(guān)。

泛耐藥革蘭陰性桿菌的耐藥機制與產(chǎn)碳青霉烯酶密切相關(guān)，碳青霉烯酶主要有3類，即KPC酶、金屬β-內(nèi)酰胺酶和苯唑西林酶。泛耐藥肺炎克雷伯菌產(chǎn)KPC酶，產(chǎn)酶株對臨床應(yīng)用的碳青霉烯類抗生素包括亞胺培南、美羅培南等均耐藥[4]。新近報道泛耐藥肺炎克雷伯菌還與產(chǎn)NDM-1有關(guān)，NDM-1是一種金屬β-內(nèi)酰胺酶，但浙江地區(qū)尚未發(fā)現(xiàn)。研究顯示，杭州、上海地區(qū)的肺炎克雷伯菌存在質(zhì)粒介導(dǎo)KPC2型碳青霉烯酶，這可能是本案例肺炎克雷伯菌泛耐藥的主要原因[5]。

4.2 泛耐藥菌肺炎克雷伯菌感染治療方案分析

目前對泛耐藥肺炎克雷伯菌感染尚缺少療效可靠的治療藥物，尤為嚴重的是在未來數(shù)年內(nèi)，新型抗菌藥物的研發(fā)預(yù)期也比較困難?，F(xiàn)有抗菌藥物中，體外藥效學(xué)資料顯示多黏菌素類和替加環(huán)素對上述耐藥菌有較好抗菌活性。多黏菌素研制于50年前，許多臨床藥理學(xué)和毒理等資料不完整，對于其毒性(如腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等)明顯，并已有耐藥菌出現(xiàn)的報道[6]，且國內(nèi)已經(jīng)停產(chǎn)，限制了其在臨床的使用。替加環(huán)素屬于甘氨酰環(huán)素類抗菌藥，2005年起美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于臨床。該藥在體外對革蘭陽性和革蘭陰性菌包括MRSA、VRE、產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌以及不動桿菌屬等均具有良好抗菌活性，但2010年FDA警示替加環(huán)素治療可引起死亡風(fēng)險增加，尤其是呼吸機相關(guān)性肺炎，并且目前尚無有關(guān)泛耐藥細菌感染治療研究結(jié)果。新近報道磷霉素對多種耐藥或泛耐藥肺炎克雷伯菌的體外敏感度為92.8%，高于替加環(huán)素以及多黏菌素的92.1%和73.0%[7]，但磷霉素抗菌活性不強，常需要聯(lián)合用藥，并且缺乏大樣本體內(nèi)研究數(shù)據(jù)。因此，基于上述原因，針對泛耐藥肺炎克雷伯菌患者，目前國內(nèi)基本處于無藥可用的狀態(tài)，如何治療泛耐藥菌感染患者成為臨床的一大難題。

本案例在面對患者體溫再次升高，分泌液培養(yǎng)到泛耐藥肺炎克雷伯菌的情況下，臨床藥師與臨床醫(yī)生綜合各種因素分析討論后，決定停用所有抗菌藥，將治療的重心轉(zhuǎn)移到清創(chuàng)引流、免疫支持上，具體為每日2次對左大腿、臀部以碘伏紗布消毒換藥，加強與外科的聯(lián)系，必要時行左側(cè)大腿、臀部清創(chuàng)+VSD；同時給予丙種球蛋白20 g，ivgtt，qd，胸腺肽α11.6mg，sc，Biw等加強免疫支持治療。在16天無抗菌藥的治療過程中，患者雖然仍多次發(fā)生高熱，并仍然培養(yǎng)到泛耐藥肺炎克雷伯菌，但經(jīng)過4次左側(cè)大腿、臀部清創(chuàng)+VSD以及其他的支持治療后，患者高熱及局部感染終被控制，成功轉(zhuǎn)院進行植皮治療。

4.3 藥師建議

本案例提醒廣大醫(yī)務(wù)工作者，抗感染治療為一個綜合治療過程，包括抗菌藥的使用、感染部位的處理、免疫增強及營養(yǎng)支持等過程。在面對泛耐藥菌感染時，許多醫(yī)務(wù)工作者往往將治療重心放在尋找一種敏感的抗菌藥上，而忽視了抗感染治療的其他步驟，而實際上在整個抗感染治療過程中，抗菌藥的應(yīng)用對患者的預(yù)后僅占很小的一部分，本案例患者左大腿、臀部軟組織感染嚴重，在停用所有抗菌藥后將治療的重心轉(zhuǎn)向清創(chuàng)引流后仍被成功救治，說明在面對泛耐藥菌感染時，“以靜制動”的無抗菌藥治療不失為一種可以嘗試的治療方案。

[1] 卓超，蘇丹虹，倪語星，等.2009年中國CHINET大腸埃希菌和克雷伯菌屬細菌耐藥性監(jiān)測 [J].中國感染與化療雜志，2010，10（6）：430-435.

[2] 汪復(fù)，朱德妹，胡付品，等.2009年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化療雜志，2010，10(5)：325-331.

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[4] 汪復(fù).如何應(yīng)對“超級細菌”的挑戰(zhàn)[J].中國感染與化療雜志2010，10（6）：401-402.

[5] Zhang R,Yang L,Cai JC,et al.High level carbapenem resistance in a Citrobacter freundii clinical isolate is due to a combination of KPC2 production and decreased porin expression[J].JMed M icrobiol,2008,57(Pt3):332-337.

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