王峻 周衛(wèi)華 許林 楊民 孟麗娟 樊衛(wèi)飛 蒲驍麟 楊媛華

早在1868年，Trousseau就注意到了腫瘤和靜脈血栓形成的聯(lián)系。有研究[1,2]報(bào)道深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）或肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism, PTE）在腫瘤患者中發(fā)生率高達(dá)4%-20%，且發(fā)生率依腫瘤類型和分期而異，其中肺癌為報(bào)道最常見發(fā)生血栓栓塞的惡性腫瘤之一。2005年，Blom等[3]發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者發(fā)生血栓癥的風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的7倍。2009年，Chuang等[4]報(bào)道除了腫瘤本身以外，化療、手術(shù)、靜脈留置管、制動(dòng)、基礎(chǔ)病、吸煙等均為增加肺栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)因素。盡管靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）包括DVT和PTE，但兩者有著較大的差異，其中最主要的區(qū)別是預(yù)后的明顯差異。DVT常導(dǎo)致靜脈炎后綜合癥，然而PTE往往致死或致慢性栓塞性肺動(dòng)脈高壓，相比而言PTE后果較前者更為嚴(yán)重[5]。

本研究通過對54例肺癌合并肺栓塞患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并以同期的162例不伴肺栓塞的肺癌患者作對照，以期探討肺癌患者發(fā)生肺血栓栓塞的危險(xiǎn)因素及對患者預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象及入選、排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究對象均來自江蘇省腫瘤醫(yī)院和江蘇省老年醫(yī)院1999年4月-2010年1月收治的肺癌及肺癌合并肺栓塞患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：肺癌診斷均為組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)。PTE的診斷按中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《肺血栓栓塞癥診斷和治療指南》（草案）診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①存在危險(xiǎn)因素；②臨床癥狀、體征。如不明原因的呼吸困難、胸痛、暈厥和休克；③結(jié)合心電圖、X線胸片、動(dòng)脈血?dú)夥治龅然緳z查，常規(guī)行 D-二聚體檢測（ELISA法，可作排除性診斷）；④螺旋CT肺動(dòng)脈造影、核素肺V/Q顯像、磁共振肺動(dòng)脈造影或肺動(dòng)脈造影等任一項(xiàng)檢查陽性可確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有血栓栓塞病史的患者。對每例PE患者選取同期入院3例肺癌作為對照，采用性別、年齡（±2歲）、治療方式匹配。

1.2 資料采集 采集患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)如下：性別、年齡、吸煙史、基礎(chǔ)疾病、體力狀況、既往治療史；血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血生化肝腎功能、腫瘤標(biāo)記物、病理類型及分期、確診PE影像學(xué)依據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用STATA 11.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。連續(xù)性資料記錄采用中位數(shù)和全距，分類資料采用百分?jǐn)?shù)記錄。危險(xiǎn)因素篩選分析時(shí)：單因素分析，對于可能有意義的單變量（P＜0.20）進(jìn)一步行條件Logistic回歸分析。由于肺癌肺栓塞患者數(shù)量有限，我們構(gòu)建兩個(gè)回歸模型。對兩組人群的生存差異采用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 本研究共包括54例肺栓塞患者（男/女:35/19）和162例肺癌對照（男/女: 105/57）。肺栓塞組平均年齡為62歲（范圍：39歲-86歲），對照組平均年齡為60歲（范圍：37歲-86歲）。栓塞組腺癌占57.4%，小細(xì)胞肺癌占13%；早期肺癌占31.5%，中晚期肺癌占68.5%；48.2%的患者接受化療治療。92.6%的PTE患者（50/54）診斷依據(jù)影像學(xué)資料，另外4例患者依據(jù)臨床表現(xiàn)、D-二聚體和血?dú)夥治龆\斷。

2.2 單因素分析肺癌發(fā)生肺栓塞危險(xiǎn)因素 納入肺癌伴發(fā)肺栓塞的危險(xiǎn)因素主要有：基礎(chǔ)疾病、生活方式、治療方案、病理類型、腫瘤分期、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。單因素分析結(jié)果顯示兩組間有差異的因素包括：慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）、化療、中心靜脈導(dǎo)管、腺癌、高血紅蛋白、CEA升高。將P＜0.20的變量納入多變量回歸模型中進(jìn)一步分析（表1）。

2.3 多變量回歸分析 采用條件Logistic回歸模型分析單因素分析有意義的變量。構(gòu)建兩個(gè)模型篩選相關(guān)變量，模型1：糖尿病，慢性阻塞性肺病，吸煙，化療，中心靜脈置管；模型2：腺癌，III期-IV期，血紅蛋白＞140 g/L，CEA＞10 ng/mL。結(jié)果顯示接受化療治療患者發(fā)生栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加了1.6倍。腺癌及晚期腫瘤患者風(fēng)險(xiǎn)也增加了1倍以上，此外還發(fā)現(xiàn)高血紅蛋白血癥也增加了栓塞風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.10, P=0.03）。未發(fā)現(xiàn)糖尿病、慢性阻塞性肺病、吸煙、中心靜脈導(dǎo)管及血CEA指標(biāo)與肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.4 肺癌伴/不伴肺栓塞患者的生存分析 肺癌合并肺栓塞患者中位生存時(shí)間為339天（95%CI: 180-667）；肺癌不伴肺栓塞患者中位生存時(shí)間為679天（95%CI: 462-798）。對兩組患者采用Log-rank生存比較，肺栓塞組生存時(shí)間明顯低于對照組（P=0.016）（圖1 ）。

3 討論

靜脈血栓栓塞可發(fā)生于隱形癌或某種癌的并發(fā)癥，也可以發(fā)生在住院、外科手術(shù)后以及其它疾病治療過程中。其中危害最嚴(yán)重的是肺栓塞，占腫瘤患者住院期間主要死亡原因的第二位，盡管部分患者是由后來的尸體解剖證實(shí)[7]。此外一旦發(fā)生栓塞必定影響患者的抗腫瘤治療，且抗凝治療也可導(dǎo)致嚴(yán)重的出血事件。因此，了解肺癌患者肺栓塞危險(xiǎn)因素、在診治中加以警惕和預(yù)防顯得尤為重要。

表1 肺血栓栓塞危險(xiǎn)因素單因素回歸分析Tab 1 Risk factors related to pulmonary thromboembolism of all patients by univariate analysis

表2 肺癌肺血栓栓塞變量多因素分析結(jié)果Tab 2 Multivariate analysis of the variables related to pulmonary thromboembolism in lung cancer

圖1 肺癌患者伴/不伴肺栓塞兩組生存分析（Kaplan-Meier生存曲線及Cox預(yù)測曲線，P=0.016）。Fig 1 Survival analysis between lung cancer patients with and without pulmonary thromboembolism (Kaplan-Meier and Cox predicting curves,P=0.016).

肺癌伴發(fā)肺栓塞者常由于機(jī)體血液的高凝狀態(tài)所致。目前研究認(rèn)為主要機(jī)制有：①腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生組織因子III，該組織因子與VII因子一起組成有效的促凝因子，進(jìn)而通過外源性凝血途徑直接激活因子X；②腫瘤細(xì)胞可表達(dá)癌促凝素，它可以激活因子Ⅹ而不依賴其它凝血成分，導(dǎo)致血液中纖維蛋白、纖維蛋白原和纖維蛋白原降解產(chǎn)物升高而表現(xiàn)為血液高凝狀態(tài)；③腫瘤細(xì)胞還可以通過淋巴細(xì)胞的介導(dǎo)激活單核細(xì)胞，間接激活凝血系統(tǒng)；④腫瘤細(xì)胞能分泌血管生長因子使微血管的通透性增加，使得腫瘤細(xì)胞所生成的凝血因子得以進(jìn)入血管激活全身的凝血過程；⑤化療、手術(shù)、深靜脈置管等直接損傷血管內(nèi)皮，觸發(fā)凝血途徑啟動(dòng)；⑥抗腫瘤支持治療過程中使用促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子等也可引起引起血液的高凝狀態(tài)等。

本研究發(fā)現(xiàn)接受全身性化療治療的肺癌者繼發(fā)肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)增高達(dá)1.6倍。這與Geerts等[8]報(bào)道的系統(tǒng)性全身化療增加患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論相一致。傳統(tǒng)的化療藥物可能通過釋放組織因子等激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)，然而新一代的分子靶向性藥物中部分可引起血管內(nèi)皮損傷直接激活血小板凝血途徑。Zangari等[9]報(bào)道新的抗血管生成藥物（包括貝伐珠單抗在內(nèi)）可增加動(dòng)靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，因此在選擇靶向性藥物治療中應(yīng)該予以關(guān)注。此前在胃癌、胰腺癌等腺癌中的觀察發(fā)現(xiàn)栓塞發(fā)生率明顯高于其它病理類型腫瘤，而本研究也發(fā)現(xiàn)肺腺癌增加肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Geerts等[8]認(rèn)為是腺癌分泌粘蛋白成分激活促凝因子導(dǎo)致血栓形成。晚期腫瘤發(fā)生栓塞所占比例高，預(yù)后差，已經(jīng)得到了其它相關(guān)研究證實(shí)。腫瘤轉(zhuǎn)移加重血液高凝狀態(tài)，是其發(fā)生率增高的主要原因。在分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)預(yù)測栓塞風(fēng)險(xiǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)血紅蛋白升高的患者發(fā)生栓塞比例高，可能與高血紅蛋白致血液流變學(xué)改變，增加血液粘稠度，使血液淤滯，發(fā)生凝血異常有關(guān)。有報(bào)道[10]也發(fā)現(xiàn)血紅蛋白升高與淋巴瘤發(fā)生靜脈血栓形成相關(guān)。因此對于患者進(jìn)行支持治療時(shí)，需認(rèn)識到促紅細(xì)胞生成素可能在栓塞形成中的不利作用。

本組發(fā)生肺栓塞的患者有38例患者接受低分子肝素治療，13例接受華法林治療，另有3例患者因在發(fā)病一天內(nèi)死亡而未能接受抗凝治療。在研究肺癌發(fā)生肺栓塞患者與對照組患者進(jìn)行生存分析時(shí)發(fā)現(xiàn)兩者生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肺栓塞組生存期明顯短于對照組，與文獻(xiàn)[4]報(bào)道結(jié)果一致。此外，有學(xué)者[11]發(fā)現(xiàn)在胰腺癌中肺栓塞也同樣增加患者死亡率。因此，預(yù)防深靜脈血栓形成是降低腫瘤相關(guān)肺栓塞死亡率的重要措施。

由于腫瘤合并肺栓塞具有高漏診率、高病死率和病殘率，一旦發(fā)生后果嚴(yán)重。因此，預(yù)防顯得十分重要。最近，美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)、國家癌癥綜合協(xié)作網(wǎng)指南推薦，對住院惡性腫瘤患者、大手術(shù)治療者、全身化療同時(shí)接受反應(yīng)?；騺砟嵌劝坊虻厝姿芍委煹幕颊?，建議行預(yù)防性抗凝治療。本研究篩選出有意義的危險(xiǎn)因素給臨床治療肺癌患者時(shí)預(yù)防肺栓塞提供參考，具有重要的臨床意義。