王愛平 萬喆 涂平 陳偉 李若瑜

(北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科，北京 100034)

1 臨床資料

患者女，20歲，因口腔潰爛18 a，伴唇部皮損3 a，逐漸加重并波及頭面部，于2011年1月6日第3次就診我科?；颊咦?歲始發(fā)現(xiàn)口腔黏膜有糜爛和白膜損害，自覺癥狀輕微，在外院確診為“口腔念珠菌感染”。幾年來多口含制霉菌素片1～2片/d治療，嚴(yán)重時(shí)間斷口服伊曲康唑或氟康唑治療，口腔黏膜損害時(shí)輕時(shí)重，至今未愈。3 a前始唇部皮膚出現(xiàn)紅腫，脫皮，干裂，結(jié)痂，逐漸加重?cái)U(kuò)展，以上唇明顯，有時(shí)伴瘙癢，曾在外院按“唇炎”對(duì)癥處理無效。于2010年6月8日首診于我科，經(jīng)系統(tǒng)檢查和真菌學(xué)檢查確診為由白念珠菌引起的慢性皮膚黏膜念珠菌病，血液代謝篩查結(jié)果提示有多種氨基酸水平降低，游離肉堿水平顯著降低。因患者顧慮口服抗真菌藥物的副作用，因此，繼續(xù)采用局部抗真菌藥物治療，同時(shí)口服生物素 (20 mg/d)、左旋肉堿 (1 g/d)、維生素B1(60 mg/d)、葉酸 (30 mg/d)和甲鈷胺 (1 500 μg/d)治療，效果不明顯。2年半前患者的鼻部和左顴部出現(xiàn)了皮損，于2010年1月14日第2次就診我科，左顴部皮損真菌學(xué)和組織病理學(xué)檢查符合慢性皮膚黏膜念珠菌病。患者仍不同意系統(tǒng)抗真菌藥物治療，之后皮損繼續(xù)增多波及右顴部皮膚、頭皮、背部和左外耳，且口腔和唇部損害亦擴(kuò)展加重。發(fā)病以來，患者無發(fā)熱、吞咽困難等全身不適感。否認(rèn)系統(tǒng)疾病史;12歲月經(jīng)來潮，規(guī)律;否認(rèn)家族史。

體格檢查 一般情況良好，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺腹檢查未見明顯異常。皮膚科情況:雙唇及唇周皮膚呈紅色肉芽腫樣損害，表面有結(jié)痂和脫屑，上唇損害至鼻孔部，境界清楚;鼻翼、顴部、左耳廓、頭皮及背部皮膚可見數(shù)個(gè)小的紅色肉芽腫樣損害，表面有脫屑和結(jié)痂，境界清楚(見圖1)?？谇火つび屑t色糜爛、白膜損害;舌體呈溝紋狀改變，舌緣水腫;伴口角炎(見圖2)。甲板正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查 血尿常規(guī)、血沉、血生化、抗核抗體、T細(xì)胞亞群、甲狀腺及甲狀旁腺功能檢查未見明顯異常;IgG 增高 (22.6 g/L)，IgA(3.4 g/L)及 IgM(0.8 g/L)正常;補(bǔ)體 C3正常 (1.04 g/L)，C4降低(0.07 g/L);白蛋白降低 (53.8%)，γ 球蛋白增高(25.6%)。血液代謝篩查顯示精氨酸8.19 μmol/L(10 ～ 60 μmol/L)、瓜氨酸 6.40 μmol/L(10 ～ 50 μmol/L)、谷氨酸89.22 μmol/L(100 ～760 μmol/L)和蛋氨酸 10.78 μmol/L(13 ～60 μmol/L)降低;蘇氨酸66.17 μmol/L(22 ～62 μmol/L)增高;瓜氨酸/精氨酸比為0.78(1 ～10);游離肉堿19.29 μmol/L降低(30～60 μmol/L)，提示患者營(yíng)養(yǎng)狀況不佳，繼發(fā)性肉堿缺乏。左顴部皮損活檢HE染色顯示表皮高度角化亢進(jìn)及角化不全，表皮假上皮瘤樣增生;真皮全層至皮下脂肪彌漫及結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞為主浸潤(rùn)，部分區(qū)域有組織細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞，為感染肉芽腫改變(見圖3);且在角質(zhì)層中可見大量的真菌菌絲(見圖4)。PAS染色證實(shí)在角質(zhì)層中有大量真菌菌絲(見圖5)。皮損和口腔黏膜真菌鏡檢均可見大量假菌絲;真菌培養(yǎng)為白念株菌。3次就診分離出的白念珠菌均進(jìn)行了抗真菌藥物的藥敏試驗(yàn)，首次分離菌株對(duì)氟康唑的MIC值為64 mg/L(R)，5-FC≤0.125 mg/L(S)，伊曲康唑16 mg/L(R)，伏立康唑16 mg/L(R)，卡泊芬凈0.25 mg/L(S)，米卡芬凈0.03 mg/L(S)，特比萘芬16 mg/L(R)。第2次分離菌株對(duì)氟康唑的MIC值為≥128 mg/L(R)，5-FC≤4 mg/L(S)，伊曲康唑≥4 mg/L(R)，伏立康唑≥8 mg/L(R)，兩性霉素B≤0.5 mg/L(S)。第3次分離菌株對(duì)氟康唑的MIC值為4 mg/L(S)，5-FC≤4 mg/L(S)，伊曲康唑1 mg/L(R)，伏立康唑0.5 mg/L(S)，兩性霉素 B≤0.5 mg/L(S)。

治療 給予患者口服氟康唑，首劑400 mg，之后200 mg/d，同時(shí)外用鹽酸特比萘芬乳膏。1周后患者復(fù)診，自訴服藥當(dāng)天癥狀有明顯改善，原刷牙及吃飯時(shí)雙頰有灼痛感，服藥后癥狀明顯緩解，口角炎癥狀明顯改善，食欲大增。所有的皮損明顯縮小，雙唇紅輪廓顯現(xiàn)。3個(gè)月后電話隨訪，患者表示皮膚黏膜損害基本消退，通過電子郵件傳送照片顯示其鼻翼、顴部、雙唇及唇周皮損消退，遺留萎縮性瘢痕(見圖6～7)。囑患者每周減少1天服藥。7個(gè)月后患者第4次就診，皮膚黏膜損害痊愈 (見圖8～9)，真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰性，檢測(cè)血漿 (1-3)-β-D-葡聚糖 (G試驗(yàn))陰性，囑患者逐步減少氟康唑用量，觀察皮膚黏膜的變化。7個(gè)月服藥期間患者無明顯的不適感，定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能正常。

圖1 面部皮損 圖2 口腔和舌體的損害 圖3 皮損組織病理呈感染肉芽腫改變(HE染色，×100) 圖4 角質(zhì)層中可見大量真菌菌絲(HE染色，×400) 圖5 角質(zhì)層中可見大量真菌菌絲(PAS染色，×400) 圖6～7 治療3個(gè)月后 圖8～9 治療7個(gè)月后Fig.1 Lesion on the face Fig.2 Lesion in the mouth and tongue Fig.3 Phathology(HE stain，× 100) Fig.4 Phathology(HE stain，×400):hyphae in the corneum layer Fig.5 Phathology(PAS stain，×400):hyphae in the corneum layer Fig.6-7 Three months after treatment Fig.8-9 Seven months after treatment

2 討 論

慢性皮膚黏膜念珠菌病(chronic mucocutaneus candidiasis，CMC)是一種罕見的、有先天性免疫學(xué)或內(nèi)分泌學(xué)異常，出現(xiàn)持續(xù)性或復(fù)發(fā)性白念珠菌所引起的黏膜、皮膚和甲板的感染。多在3歲內(nèi)發(fā)病，一般口腔最先累及，隨后擴(kuò)展至頭皮、軀干、手足和甲板［1］。其發(fā)病機(jī)制主要為T淋巴細(xì)胞功能缺陷，盡管大多數(shù)患者T淋巴細(xì)胞數(shù)目正常，但對(duì)念珠菌抗原無反應(yīng)，這是本病重要的致病因素。而B淋巴細(xì)胞功能是正常的，機(jī)體能產(chǎn)生抗體，僅有少數(shù)CMC患者血清IgM水平低下，并存在選擇性IgA缺陷，因此，CMC不會(huì)發(fā)展至全身念珠菌?。?］。兒童期CMC有4種臨床類型，為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、伴有一系列內(nèi)分泌疾病(最常見甲狀旁腺、腎上腺或甲狀腺機(jī)能減退)和沒有可以辨認(rèn)的遺傳因素和內(nèi)分泌疾病。成人類型的CMC可伴胸腺瘤、多種內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂以及自身免疫?。?］。該患者2歲始發(fā)病，口腔最先受累，15歲后皮膚受累，目前無甲板損害，無明顯的免疫學(xué)和內(nèi)分泌學(xué)異常，符合兒童期CMC的第4種臨床類型。Suzuki等［3］對(duì)1例CMC患者監(jiān)測(cè)血漿 (1-3)-β-D-葡聚糖為 20.14 pg/mL。江蕾薇等［4］最近報(bào)道1例CMC患者，監(jiān)測(cè)其血漿 (1-3)-β-D-葡聚糖為47.93 pg/mL(10 ～20 pg/mL)，明顯增高，認(rèn)為CMC為深部真菌感染。本例患者治療前未監(jiān)測(cè)G試驗(yàn)，治療7個(gè)月后監(jiān)測(cè)G試驗(yàn)顯示陰性，是否所有的CMC患者G試驗(yàn)都有異常，有待今后臨床進(jìn)一步觀察。

對(duì)CMC的治療方法主要采用抗真菌藥物治療，其次是免疫治療等［2］?？拐婢幬镏委煹膱?bào)道多種多樣，但經(jīng)驗(yàn)有限［5］?？嗣惯颉⑼颠?、氟胞嘧啶和兩性霉素B治療CMC有一定的療效［2］，但氟康唑和伊曲康唑的出現(xiàn)以其有效安全成為了CMC治療的新選擇。美國感染病學(xué)會(huì)2009年更新的念珠菌病治療臨床實(shí)踐指南首推應(yīng)用氟康唑［6］，劑量6 ～12 mg·kg-1·d-1。Lingelbach 等［7］報(bào)道了 1 例CMC合并食道狹窄患者用不同抗真菌藥物治療無效，最后采用高劑量氟康唑和內(nèi)鏡擴(kuò)張術(shù)治療獲得成功。其次可選擇伊曲康唑，劑量5 mg·kg-1·d-1。Tosti等［8］應(yīng)用伊曲康唑 200 mg/d，2 個(gè)月成功治療2例兒童CMC。最近 Peate等［9］報(bào)道應(yīng)用伏立康唑成功治療CMC。也有報(bào)道用泊沙康唑成功治療耐唑類藥物白念珠菌引起的CMC［10］?？ú捶覂粢灿兄委煶晒Σ±龍?bào)道［11］。Suzuki等［3］報(bào)道應(yīng)用米卡芬凈成功治療1例耐藥念珠菌屬引起的CMC。這名患者在確診CMC后應(yīng)用轉(zhuǎn)移因子、白介素-2、酮康唑和克霉唑治療，之后出現(xiàn)食道念珠菌病，CD4是376/mL;真菌培養(yǎng)為白念珠菌和光滑念珠菌，這兩株菌對(duì)伊曲康唑耐藥，但對(duì)米卡芬凈和兩性霉素B敏感 (MIC＜0.03 mg/L)。遂給予米卡芬凈75 mg/d，治療1個(gè)月痊愈。此外，CMC病變創(chuàng)面也可用0.25%兩性霉素B溶液或制霉菌素治療［2］。

口服抗真菌藥物治療后，一般5～7 d黏膜損害消失，2周后皮損開始緩解。因抗真菌治療并未改變宿主的免疫功能，停藥后很快復(fù)發(fā)。因此，患者需要長(zhǎng)期用藥，為防止病原菌耐藥，抗真菌治療應(yīng)有合適的停藥期，或交替使用幾種抗真菌藥物，還應(yīng)定期進(jìn)行體外藥敏試驗(yàn)監(jiān)測(cè)耐藥菌株的出現(xiàn)［2］。對(duì)于自身免疫多內(nèi)分泌腺病-念珠菌病-外胚層發(fā)育不全綜合征 (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy，APECED)患者需要終身口服抗真菌藥物治療，研究顯示31.4%的患者白念珠菌對(duì)氟康唑的敏感性降低。從23例APECED患者中分離出43株白念珠菌，18株為氟康唑劑量依賴敏感 (16～32 mg/L)，25株為氟康唑敏感(≤8 mg/L)。這些菌株對(duì)兩性霉素B和棘白菌素類高度敏感，泊沙康唑和伏立康唑?qū)λ芯暌嘤谢钚?。提示外用兩性霉素B安全有效;泊沙康唑、伏立康唑和棘白菌素類藥物在一些復(fù)雜的病例可能是有效的［12］。該患者在不同的時(shí)間分離出的白念珠菌進(jìn)行的抗真菌藥物的敏感性研究顯示，白念珠菌對(duì)氟康唑前2次均顯示耐藥，第3次則顯示敏感;對(duì)伊曲康唑則3次均顯示為耐藥;對(duì)伏立康唑前2次均顯示耐藥，第3次則顯示敏感，其結(jié)果與氟康唑相似，而患者從未使用過伏立康唑，是否為伏立康唑與氟康唑有交叉耐藥有待進(jìn)一步觀察。3次對(duì)氟胞嘧啶和兩性霉素B均顯示敏感，1次結(jié)果顯示對(duì)卡泊芬凈和米卡芬凈敏感。該患者18 a前確診為口腔念珠菌感染，因?yàn)槠淠赣H恐懼藥物副作用，僅給予局部用藥，只在口腔損害較重時(shí)間斷口服過氟康唑或伊曲康唑，一旦損害有所控制即停藥，導(dǎo)致了患者口腔損害遷延不愈。由于口腔損害存在，導(dǎo)致患者進(jìn)食受影響，出現(xiàn)了營(yíng)養(yǎng)狀況不佳，繼發(fā)性肉堿缺乏。機(jī)體的這種狀況可能降低患者的免疫功能。盡管化驗(yàn)T淋巴細(xì)胞數(shù)目正常，但可能存在功能缺陷。使得患者口腔損害遷延不愈，逐漸加重，波及皮膚?；颊呒韧g斷口服氟康唑治療，但由于療程短，療效不明顯。根據(jù)藥敏結(jié)果，我們給予患者口服氟康唑治療，3個(gè)月后患者皮膚黏膜損害基本痊愈，但遺留了萎縮性瘢痕。目前在逐步減少氟康唑用量，觀察皮膚黏膜的變化。從這個(gè)患者的疾病發(fā)展過程，我們體會(huì)對(duì)于CMC應(yīng)該早期診斷，早期治療，以免出現(xiàn)一些后遺癥。

也可按免疫學(xué)檢查結(jié)果給予患者相應(yīng)的免疫學(xué)治療，如免疫增強(qiáng)劑西咪替丁300 mg，4次/d，有報(bào)道可恢復(fù)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫缺陷［3］。此外，近年來，使用丙種球蛋白、細(xì)菌及其產(chǎn)物 (如卡介苗)、骨髓移植、胎兒胸腺組織移植及白細(xì)胞輸入等方法，效果顯著［2］。鐵質(zhì)和維生素類缺乏者最易受念珠菌感染而引發(fā)念珠菌病，因而，對(duì)CMC的治療亦應(yīng)注意鐵和維生素類的補(bǔ)充［2］。該患者曾單獨(dú)給予相應(yīng)的補(bǔ)充治療無效，應(yīng)作為抗真菌治療的輔助治療。

［1］王端禮.醫(yī)學(xué)真菌學(xué)——實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指南［M］.1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005，189-201.

［2］劉宣玲，華紅.慢性皮膚黏膜念珠菌?。跩］.北京口腔醫(yī)學(xué)，2005，4(1):67-69.

［3］Suzuki T，Imamura A.A case of chronic mucocutaneous candidasis cured with micafungin［J］.Kansenshogaku Zasshi，2005，79(2):143-148.

［4］江蕾薇，蔣燕萍，劉素琴，等.慢性皮膚黏膜念珠菌病1例［J］.中國皮膚性病學(xué)雜志，2010，24(3):269-272.

［5］徐世正，譯.安德魯斯臨床皮膚病學(xué)［M］.9版.北京:科學(xué)出版社，2004:375-376.

［6］Pappas PG，Kauffman CA，Andes D，et al.Clinical practice guidelines for the management of candidiasis:2009 update by the infectious diseases society of America［J］.Clin Infect Dis，2009，48(5):503-535.

［7］Lingelbach A，Seidl HP，F(xiàn)rimberger E，et al.Chronic mucocutaneous candidosis with severe esophageal stricture［J］.Mycoses，2003，46(Suppl 1):15-18.

［8］Tosti A，Piraccini BM，Vincenzi C，et al.Itraconazole in the treatment of two young brothers with chronic mucocutaneous candidiasis［J］.Pediatr Dermatol，1997，14(2):146-148.

［9］Peate Y，Hernández J，Hernández-Machín B，et al.Therapy with voriconazol for a case of chronic mucocutaneous candidiasis［J］.Actas Dermosifiliogr，2006，97(10):679-680.

［10］Firinu D，Massidda O，Lorrai MM，et al.Successful treatment of chronic mucocutaneous candidiasis caused by azole-resistantCandida albicanswith posaconazole［J］.Clin Dev Immunol，2011:283239.Epub 2010 Dec 1.

［11］Jayasinghe M，Schmidt S，Walker B，et al.Successful treatment of azole-resistant chronic mucocutaneous candidosis with caspofungin［J］.Acta Derm Venereol，2006，86(6):563-564.

［12］Rautemaa R，Richardson M，Pfaller MA，et al.Activity of amphotericin B，anidulafungin，caspofungin，micafungin，posaconazole，and voriconazole againstCandida albicanswith decreased susceptibility to fluconazole from APECED patients on long-term azole treatment of chronic mucocutaneous candidiasis［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2008，62(2):182-185.