徐研偌 （原）上海市食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械安全監(jiān)管處 （上海 200444）

醫(yī)療器械在完成設(shè)計(jì)后，在上市前需要對(duì)設(shè)計(jì)是否滿(mǎn)足預(yù)期用途進(jìn)行確認(rèn)，醫(yī)療器械預(yù)期用途是用于臨床的，所以要用臨床評(píng)價(jià)來(lái)實(shí)施醫(yī)療器械設(shè)計(jì)的確認(rèn)。臨床評(píng)價(jià)是與醫(yī)療器械有關(guān)的臨床數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)及分析，應(yīng)當(dāng)按制造廠(chǎng)商的要求使用來(lái)證實(shí)器械的臨床安全和有效性。

1.臨床評(píng)價(jià)、臨床證據(jù)、臨床數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)

醫(yī)療器械產(chǎn)品是以臨床應(yīng)用為目的，所以要關(guān)注臨床的安全、有效。主管在對(duì)產(chǎn)品做符合性評(píng)價(jià)時(shí)，是以醫(yī)療器械安全和性能的基本原則，對(duì)制造商提交的技術(shù)匯總文件進(jìn)行評(píng)估。在技術(shù)匯總文件中一個(gè)重要的文件就是“臨床證據(jù)”（Clinical evidence），“臨床證據(jù)”是依據(jù)制造商“臨床評(píng)價(jià)”(Clinical evaluation)后形成的報(bào)告以及其他相應(yīng)證明文件而構(gòu)成的，“臨床評(píng)價(jià)”是由制造商在收集了“臨床數(shù)據(jù)”(Clinical data)后，對(duì)產(chǎn)品是否滿(mǎn)足預(yù)期的臨床目的的分析和評(píng)價(jià)，“臨床數(shù)據(jù)”可以來(lái)源于多個(gè)方面，依據(jù)相同的產(chǎn)品在上市后對(duì)其認(rèn)知程度，可以在獲得的文獻(xiàn)資料中得到數(shù)據(jù)，也可以從相同產(chǎn)品臨床使用的數(shù)據(jù)中得到，如果既沒(méi)有文獻(xiàn)資料也沒(méi)有其他的方法得到足夠的“臨床數(shù)據(jù)”來(lái)證明產(chǎn)品的安全和有效，則需要做“臨床試驗(yàn)”(Clinical investigation)來(lái)獲得數(shù)據(jù)。

以上是在GHTF的指導(dǎo)文件中對(duì)“臨床試驗(yàn)”、“臨床數(shù)據(jù)”、“臨床評(píng)價(jià)”和“臨床證據(jù)”的定義和之間的關(guān)系*?？梢杂脠D1表示其中的關(guān)系。

圖1.“臨床試驗(yàn)”、“臨床數(shù)據(jù)”、“臨床評(píng)價(jià)”和“臨床證據(jù)”之間的關(guān)系

這里“臨床試驗(yàn)”和“臨床評(píng)價(jià)”是二項(xiàng)活動(dòng)，而“臨床數(shù)據(jù)”和“臨床證據(jù)”是二項(xiàng)活動(dòng)后的分別的結(jié)果，在醫(yī)療器械評(píng)價(jià)系統(tǒng)中是對(duì)“臨床證據(jù)”的評(píng)估。

在文獻(xiàn)資料和臨床實(shí)踐的數(shù)據(jù)不足以證明醫(yī)療器械的安全和有效時(shí)，需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)以獲得數(shù)據(jù)。臨床試驗(yàn)是對(duì)器械是否安全有效還未有定論的前提下進(jìn)行的，除了有一定的風(fēng)險(xiǎn)以外，還需要按人類(lèi)的倫理道德原則選擇和實(shí)施“臨床試驗(yàn)”，應(yīng)該遵循“世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言－人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則”。“世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言－人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則”的醫(yī)學(xué)研究基本原則（第12條）宣稱(chēng)“人體醫(yī)學(xué)研究必須遵從普遍接受的科學(xué)原則，并基于對(duì)科學(xué)文獻(xiàn)和相關(guān)資料的全面了解及充分的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)（如有必要）?！卑磦惱碓瓌t，如果在普遍接受的科學(xué)原則下，實(shí)驗(yàn)室以工程的方法能夠證實(shí)器械的安全和有效，出于對(duì)動(dòng)物的保護(hù)和人道，不應(yīng)該進(jìn)行人體的試驗(yàn)。反之，實(shí)驗(yàn)室的工程方法不能證實(shí)安全和有效，則需要通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)，進(jìn)而人體試驗(yàn)。例如美國(guó)FDA對(duì)電外科手術(shù)器械是通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)獲得臨床數(shù)據(jù)的?！盀榱酥С轴槍?duì)特定醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥的電外科器械的許可，CDRH要求其在摘除人體（病灶）組織方面和等價(jià)器械放在一起比較臨床研究器械的性能。行業(yè)建議設(shè)一個(gè)動(dòng)物模型而不是人體組織，制定對(duì)此類(lèi)器械性能測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)。CDRH同意接受來(lái)自于有效動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)?！?/p>

醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)的獲得，應(yīng)該首先從非臨床試驗(yàn)的途徑獲得。當(dāng)必須通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)獲得數(shù)據(jù)時(shí)，那么對(duì)這試驗(yàn)的管理要求是非常嚴(yán)格并要按一定的規(guī)范（GCP）進(jìn)行。“ISO14155《醫(yī)療器械對(duì)于受試者的臨床試驗(yàn)要求》” 對(duì)“臨床試驗(yàn)”的程序和形成臨床報(bào)告的要求都有所規(guī)定。

2.當(dāng)前醫(yī)療器械法規(guī)對(duì)“臨床試驗(yàn)”與“臨床評(píng)價(jià)”概念的混淆

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》把需要對(duì)產(chǎn)品做符合性評(píng)價(jià)所提交的資料稱(chēng)為“臨床試驗(yàn)資料”，相當(dāng)于GHTF符合性評(píng)價(jià)系統(tǒng)的“臨床證據(jù)”，《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》第十六條“申請(qǐng)第二類(lèi)、第三類(lèi)醫(yī)療器械注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)提交臨床試驗(yàn)資料?！痹摗稗k法”的附件12《醫(yī)療器械注冊(cè)臨床試驗(yàn)資料分項(xiàng)規(guī)定》對(duì)所有的三類(lèi)產(chǎn)品和大部分的二類(lèi)產(chǎn)品，都要求做臨床試驗(yàn)?！夺t(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》把試驗(yàn)分成“臨床試用”和“臨床驗(yàn)證”，而實(shí)際在執(zhí)行中“臨床試驗(yàn)”和“臨床驗(yàn)證”沒(méi)有本質(zhì)的區(qū)別。

事實(shí)上很大部分醫(yī)療器械產(chǎn)品是可以在文獻(xiàn)和資料中得到充分的臨床數(shù)據(jù)，例如已經(jīng)在骨科臨床應(yīng)用多年的鋼板接骨技術(shù)、在放射診斷臨床應(yīng)用多年的X線(xiàn)診斷技術(shù)等等，而目前法規(guī)要求生產(chǎn)這些產(chǎn)品也同樣需要作相當(dāng)于“人體醫(yī)學(xué)研究”的“臨床試驗(yàn)”。也有一些產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)可以用工程的方法在實(shí)驗(yàn)室得到，如某輸液裝置需要滿(mǎn)足臨床定時(shí)定量輸液的要求，而其所輸藥液的臨床作用（或療效）早有臨床醫(yī)學(xué)所證明（如“病人自控鎮(zhèn)痛－PCA”）。可以在實(shí)驗(yàn)室用工程的方法證實(shí)器械是否能夠安全和有效地滿(mǎn)足臨床的需要（如器械輸出藥液的瞬時(shí)流量和平均流量、加藥按鈕作用時(shí)的流量、藥液輸出間隔時(shí)間的限制等），實(shí)驗(yàn)室所得的數(shù)據(jù)與臨床醫(yī)學(xué)的輸液要求（如PCA臨床技術(shù)中允許的藥液的瞬時(shí)流量和平均流量、每次加藥的限量、加藥間隔時(shí)間的限制等限量等等）可以構(gòu)成充分的臨床數(shù)據(jù)和臨床證據(jù)，用非臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)臨床的效果。而目前法規(guī)要求和通常的做法是通過(guò)數(shù)十個(gè)“病人”使用這種裝置輸液的“臨床試驗(yàn)”來(lái)獲取“臨床試驗(yàn)資料”，其實(shí)這樣的“試驗(yàn)”也只不過(guò)證明了輸液的過(guò)程（PCA臨床技術(shù)的使用），而并不是證明這過(guò)程的作用或藥物的療效（并不能證明PCA的臨床效果）。

把可以通過(guò)文獻(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室試驗(yàn)得到的臨床數(shù)據(jù)棄置不用，而不加區(qū)分地要從“臨床試驗(yàn)”來(lái)獲取數(shù)據(jù)，這“過(guò)度的臨床試驗(yàn)”是違背國(guó)際慣例的，也違背“赫爾辛基宣言”關(guān)于“基于對(duì)科學(xué)文獻(xiàn)和相關(guān)資料的全面了解及充分的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)”的倫理原則。

“臨床數(shù)據(jù)”是臨床使用醫(yī)療器械產(chǎn)生的安全有效信息。

“臨床試驗(yàn)”是項(xiàng)活動(dòng)，通過(guò)規(guī)范的活動(dòng)獲得臨床數(shù)據(jù)。

“臨床評(píng)價(jià)”也是項(xiàng)活動(dòng)，通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)的分析和評(píng)價(jià)獲得結(jié)論（評(píng)價(jià)報(bào)告）。

“臨床證據(jù)”是將臨床所評(píng)價(jià)依賴(lài)的數(shù)據(jù)和臨床評(píng)價(jià)結(jié)論的匯集。

在申報(bào)上市的申請(qǐng)資料中，應(yīng)該提交的是“臨床證據(jù)”而不是“臨床試驗(yàn)資料”，“臨床試驗(yàn)”不是必須的，但“臨床評(píng)價(jià)”都應(yīng)該進(jìn)行。

3.由于法規(guī)不明確引起的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)亂象分析

在數(shù)學(xué)上要證明一個(gè)定理，需要充分必要條件，既充分又必要才可嚴(yán)謹(jǐn)?shù)刈C明某個(gè)定律。要將通過(guò)“臨床試驗(yàn)”得到的“臨床數(shù)據(jù)”作為有效的臨床證據(jù)，同樣也是應(yīng)該既充分又必要的。

當(dāng)一些醫(yī)療器械沒(méi)有相關(guān)的資料和文獻(xiàn)、也不能用在實(shí)驗(yàn)室測(cè)得的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)其臨床意義（預(yù)期目的）時(shí)，“臨床試驗(yàn)”是必要的，并且只有充分的臨床數(shù)據(jù)才能證實(shí)其臨床意義。如心血管藥物支架需要足夠的臨床數(shù)據(jù)來(lái)證明其支架及抗血栓藥物的長(zhǎng)期作用；如當(dāng)有人自稱(chēng)發(fā)明了“糖尿病治療儀”，需要有足夠的臨床數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)其治療的效果。這數(shù)據(jù)的充分性是在試驗(yàn)前由倫理委員會(huì)召集的臨床專(zhuān)家，對(duì)方案中試驗(yàn)?zāi)康?、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)對(duì)象的范圍和數(shù)量（考慮到統(tǒng)計(jì)意義），以及將收集數(shù)據(jù)的相關(guān)性、適用性等做出方案是否可行、對(duì)試驗(yàn)方案的充分性和必要性作論證，從而對(duì)臨床方案做出評(píng)價(jià)和批準(zhǔn)。在實(shí)施試驗(yàn)時(shí)應(yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行規(guī)范（GCP）。

當(dāng)前法規(guī)一方面，對(duì)醫(yī)療器械注冊(cè)不管是否可以由其他的方法獲得臨床數(shù)據(jù)，一律規(guī)定注冊(cè)醫(yī)療器械必須提交“臨床試驗(yàn)資料”，形成了相當(dāng)數(shù)量不必要的“臨床試驗(yàn)”；另一方面，對(duì)“臨床試驗(yàn)”沒(méi)有嚴(yán)格和科學(xué)的規(guī)范要求，也形成一定量不充分的“臨床試驗(yàn)”。這造成了目前“臨床試驗(yàn)過(guò)度和試驗(yàn)不足”的現(xiàn)狀，如骨科的內(nèi)固定器材和X線(xiàn)機(jī)診斷設(shè)備等醫(yī)療器械，無(wú)謂地做“臨床試驗(yàn)”，大量與已上市的器械實(shí)質(zhì)等同的器械，也需要做“臨床試驗(yàn)”。無(wú)謂的試驗(yàn)或過(guò)度的臨床試驗(yàn)除了給企業(yè)帶來(lái)不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以外，也給“臨床試驗(yàn)”的科學(xué)性和嚴(yán)肅性造成負(fù)面影響，這更應(yīng)引起管理者的重視。

同時(shí)，一些醫(yī)療器械產(chǎn)品雖符合當(dāng)前臨床試驗(yàn)法規(guī)的要求，經(jīng)過(guò)“臨床試驗(yàn)”，但臨床的數(shù)據(jù)顯然是很不充分的。如在醫(yī)學(xué)上沒(méi)有任何理論和實(shí)踐可以證明其醫(yī)療效果的“糖尿病治療儀”、“高血壓降壓儀”等，居然不可思議地被批準(zhǔn)上市。“臨床試驗(yàn)”的不充分一方面，帶來(lái)醫(yī)療器械的不安全；另一方面，對(duì)做出符合性評(píng)價(jià)的主管部門(mén)來(lái)說(shuō)，承受了極大的責(zé)任風(fēng)險(xiǎn)。

醫(yī)療器械在臨床上的作用，不管是用于診斷還是治療，其主要作用往往是物理作用，不是用藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝的手段獲得的，在試驗(yàn)方案、數(shù)據(jù)采集和臨床統(tǒng)計(jì)方面都與有藥理、免疫學(xué)或代謝手段的藥品作用是不一樣的，生搬硬套藥品臨床試驗(yàn)的方法、臨床統(tǒng)計(jì)的方法是不科學(xué)的。以美國(guó)FDA對(duì)輸液泵申請(qǐng)資料指南與國(guó)家食品藥品監(jiān)管局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布的指導(dǎo)原則來(lái)對(duì)比，F(xiàn)DA考慮到輸液泵人為操作會(huì)影響其安全性，“建議您對(duì)輸液泵進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，以評(píng)價(jià)設(shè)備性能、可能的使用錯(cuò)誤和其他人為因素，適當(dāng)時(shí)臨床評(píng)價(jià)應(yīng)尋求用戶(hù)使用泵時(shí)的感知困難有關(guān)的信息?！保▽?duì)行業(yè)和FDA員工

4.學(xué)習(xí)研究國(guó)外法規(guī)和修訂當(dāng)前法規(guī)的建議

的指南 產(chǎn)品全壽命周期：輸液泵–上市前通告[510(k)]申請(qǐng)?zhí)峤毁Y料 指南草案）。FDA臨床評(píng)價(jià)的目的和內(nèi)容與我們當(dāng)前在注冊(cè)中要求的臨床試驗(yàn)有本質(zhì)的不同，我們目前要求通過(guò)“臨床試驗(yàn)”獲得數(shù)據(jù)，用以證明使用輸液泵的輸液效果（其實(shí)是所輸藥液的藥理效果），用臨床統(tǒng)計(jì)的方法求得其所謂的“優(yōu)效性”、“非劣效性”和“等效性”，其實(shí)輸液泵的性能在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中有要求（輸液的精度和可靠性），用工程的方法做產(chǎn)品泵輸液精度的檢測(cè)已經(jīng)回答了器械的“優(yōu)效性”或“非劣效性”，不是通過(guò)人體試驗(yàn)來(lái)證明的。顯然目前要求臨床試驗(yàn)所指的有效性是以“療效”為判斷依據(jù)的，輸液泵輸液對(duì)于患者的“療效”主要是取決于所輸?shù)乃幬?，輸液泵僅完成了準(zhǔn)確、安全輸液的功能。以藥的效果(等效性、優(yōu)效性、非劣效性)來(lái)判定泵的效果，好比“某個(gè)人吃飯后以是否吃飽來(lái)判斷所用的餐具是否合格”同樣的邏輯混亂和可笑。

醫(yī)療器械全球協(xié)調(diào)組織（GHTF）是一個(gè)非官方性國(guó)際協(xié)調(diào)組織，其代表來(lái)自醫(yī)療器械的主管當(dāng)局和行業(yè)協(xié)會(huì)。GHTF為鼓勵(lì)全球醫(yī)療器械管理水平的趨同，制訂了一系列非約束性的指導(dǎo)性文件。 GHTF發(fā)布的“臨床證據(jù)—主要定義和概念”（SG5(PD)N1R7）有助于我們對(duì)一些概念的理解。

在我國(guó)醫(yī)療器械法制化進(jìn)程中，《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》的修訂中也已經(jīng)考慮了當(dāng)前臨床試驗(yàn)規(guī)定不科學(xué)的一面，在修訂稿（2010年國(guó)務(wù)院法制辦公布的條例修訂征求意見(jiàn)稿）第十八條對(duì)免于臨床試驗(yàn)做出規(guī)定，但對(duì)“臨床評(píng)價(jià)”卻沒(méi)有任何的要求。在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)“免于臨床試驗(yàn)”的醫(yī)療器械是否“臨床證據(jù)”也不需要了，這些沒(méi)有明確的說(shuō)法。也沒(méi)有對(duì)“臨床試驗(yàn)”、“臨床數(shù)據(jù)”、“臨床評(píng)價(jià)”和“臨床證據(jù)”嚴(yán)格定義并理清之間的關(guān)系。

事實(shí)上在行業(yè)內(nèi)，除了生產(chǎn)企業(yè)外，無(wú)論是監(jiān)管部門(mén)還是技術(shù)審評(píng)部門(mén)也都在重新認(rèn)識(shí)注冊(cè)審評(píng)中對(duì)臨床評(píng)價(jià)的要求，最近發(fā)布的幾個(gè)技術(shù)審評(píng)指導(dǎo)原則都一改以前的做法，如“超聲診斷設(shè)備指導(dǎo)原則”對(duì)臨床資料的要求，“考慮國(guó)際上通行的監(jiān)管手段，在有充分證據(jù)證明設(shè)備的安全性和有效性條件下可免除部分設(shè)備的上市臨床試驗(yàn)要求。考慮到影像型超聲診斷設(shè)備自身的特點(diǎn)，對(duì)于滿(mǎn)足相應(yīng)條件的情況可減免臨床試驗(yàn)?！痹诟戒汭I具體要求中說(shuō)明一方面可以免除試驗(yàn)，另一方面需要提交相應(yīng)的資料。這些做法是符合科學(xué)監(jiān)管的。再如審評(píng)中心最近發(fā)布的“輸注器具指導(dǎo)原則”，對(duì)臨床試驗(yàn)樣本量的確定是這樣要求的：“樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效（或安全性）評(píng)價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗(yàn)比較的類(lèi)型來(lái)確定。應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確給出具體的計(jì)算公式及其出處，說(shuō)明計(jì)算過(guò)程中所采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值。根據(jù)下列五個(gè)方面確定所需要的樣本含量，即（1）擬采取的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型（常分為單組設(shè)計(jì)、配對(duì)設(shè)計(jì)、成組設(shè)計(jì)、單因素多水平設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)）；（2）擬采取的比較類(lèi)型[常分為差異性檢驗(yàn)（又分為單、雙側(cè)檢驗(yàn)）、等效性檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)]?！睂?duì)臨床試驗(yàn)樣本量的確定等都避免了以前教條的做法，但這些做法需要在法律的框架下執(zhí)行?！夺t(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》的修訂，包括對(duì)臨床評(píng)價(jià)要求的修訂已刻不容緩。期待修訂中能夠正確認(rèn)識(shí)到臨床評(píng)價(jià)在注冊(cè)審評(píng)中的作用，使正確、科學(xué)的臨床評(píng)價(jià)為醫(yī)療器械安全有效的評(píng)估起到真正的作用。

參考資料

[1]GHTTF/SG1/N41:2005《Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices》

[2]GHTF/SG1/NO11:2008《Summary Technical Documentation for Demonstrating Conformity to the Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices (STED)》

[3]GHTTF/ SG5(PD)N1R7《Clinical Evidence– Key Def i nitions and Concepts》

[4]徐研偌：《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的充分性和必要性》（中國(guó)醫(yī)療器械雜志2006年第6期）

[5]徐研偌：《論醫(yī)療器械評(píng)價(jià)（注冊(cè)審查）的系統(tǒng)性》（中國(guó)醫(yī)療器械信息2011年第六期）

[6]徐研偌：《論醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)在評(píng)價(jià)系統(tǒng)中的作用》（中國(guó)醫(yī)療器械信息2011年第七期）