王朝輝

（青島市傳染病醫(yī)院消化科，山東 青島 266033）

慢性重型乙型肝炎病情兇險，進展迅速，肝功能損傷嚴重，并有多種并發(fā)癥，故內(nèi)科綜合治療病死率高。近年來大量研究證實，HBV高復制狀態(tài)是引起重型肝炎患者病情持續(xù)活動、發(fā)展和加重的重要原因之一，在疾病早期有效的抗病毒治療能減低患者機體的病毒載量，抑制已受感染的肝細胞產(chǎn)生病毒的能力，減少壞死的肝細胞被病毒感染的機會，減輕肝臟炎癥，有利于肝功能恢復。因此抗病毒治療已成為目前慢性乙型肝炎行之有效的治療手段。恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，是新一代抗HBV藥物，對HBV的復制有很強的抑制作用[1]。本研究采用終末期肝病模型（MELD）評分系統(tǒng)，就恩替卡韋治療慢性重型乙型肝炎的療效及對患者治療12周臨床轉(zhuǎn)歸的影響進行探討。

1 對象與方法

1.1 病例選擇

42例慢性重型乙型肝炎患者為青島市傳染病醫(yī)院感染科2007年1月至2010年9月的住院患者，男30例，女12例，平均年齡（45.4±11.0）歲，均符合2000年8月西安中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會聯(lián)合修訂的慢性重型乙型肝炎診斷標準[2]，其中早期21例，中期12例，晚期9例。42例患者分為治療組22例，男14例，女8例，年齡33～62歲，平均（44.6±9.0）歲，其中早期12例，中期6例，晚期4例；對照組20例，男 16例，女4例，年齡32～64歲，平均（45.1±8.9） 歲，其中早期9例，中期6例，晚期5例。42例患者血清HBsAg均為陽性，HBeAg陽性24例，HBeAg陰性18例，HBV DNA≥106拷貝/mL，6個月內(nèi)未接受過抗病毒治療（排除拉米夫定耐藥患者、并排除自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎及其他嗜肝病毒的重疊感染，肝癌或可疑肝癌患者）。兩組在年齡、性別、病程及病情程度等方面均具有可比性，見表1。

表1 慢性重型乙型肝炎患者治療前的一般情況比較

表2 慢性重型乙型肝炎患者治療前后血生化學指標和MELD評分比較

表3 慢性乙型重型肝炎患者治療12周的病死率與MELD分值的關系

根據(jù)是否應用恩替卡韋隨機分為治療組和對照組。對照組給予谷胱甘肽、促肝細胞生長素、苦參堿、凱時、新鮮血漿及人血白蛋白，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡等；治療組在對照組治療基礎上用恩替卡韋〔施貴寶制藥（上海）有限公司〕，0.5mg/每天1次，空腹或飯后2h口服，共用12周。

1.2 觀察項目

治療前檢測肝功能、HBV DNA定量（≤103拷貝/mL作為陰性標準）、PTA；治療后每3d復查肝功能、HBVDNA定量、PTA，分別于治療后2周、4周復查；治療前、治療4周后MELD評分。MELD分值 =3.8×In （TBil×10mg/L）+ 11.2×In（國際標準化比率）+9.6×in（肌酐×10mg/L） +6.4×（病因?qū)W：膽汁淤積或乙醇為0；其他為1）。

1.3 統(tǒng)計學處理

所得數(shù)據(jù)主要采用SPSS 11.5統(tǒng)計分析軟件處理。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P＜0.05為有差異，具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 HBV DNA中位數(shù)變化

22例患者應用恩替卡韋抗病毒治療2周后，HBV DNA中位數(shù)下降＞102拷貝/mL；治療4 周后HBV DNA中位數(shù)進一步下降，18例轉(zhuǎn)陰，占81.8%；而對照組治療4周后HBV DNA中位數(shù)未見下降，無1例轉(zhuǎn)陰。

2.2 血生化和MELD變化

根據(jù)MELD分值不同，將治療組和對照組各分為2個組：即MELD＜39分和MELD≥40分，分組情況以及兩組患者治療前后血生化指標的變化見表2。治療組和對照組血生化在治療前無統(tǒng)計學差異。治療組和對照組治療后MELD評分較治療前均有所下降，其中MELD＜39分組中，其MELD評分與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（t=8.93，P＜0.01），且治療組和對照組比較，MELD評分下降的差異也有統(tǒng)計學意義（t=4.79，P＜0.01）。 MELD≥40分組治療前后組內(nèi)，以及組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 病情轉(zhuǎn)歸

見表3，應用恩替卡韋治療可降低MELD＜39分患者12周內(nèi)的病死率，治療組患者的病死率為45.4%，低于對照組的80%（χ2=5.30，P＜0.05）；但不能降低MELD分值≥40分患者12周的病死率，治療組和對照組MELD≥40分者均死亡，二者比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討 論

慢性重型乙型肝炎發(fā)病機制復雜，通過對乙型肝炎肝衰竭致病機制的深入研究，許多學者認為，HBV在機體內(nèi)持續(xù)復制而誘發(fā)亢進的免疫應答是重型肝炎的主要致病因素。因此，在疾病早期進行抗病毒治療是終止劇烈細胞免疫和體液免疫的首要而關鍵的環(huán)節(jié)[3]。

終末期肝病模型是近年來創(chuàng)立的判斷晚期肝病的方法，可有效的預測晚期肝病患者的預后，能準確的反映病情的危急程度。MELD評分系統(tǒng)引入了TBil，國際標準化比率，Cr 以及肝病病因作為參數(shù)，通過數(shù)學公式計算出數(shù)據(jù)，有以下優(yōu)點：①三項指標均以穩(wěn)定易取的客觀實驗室檢查作為依據(jù)，分級中無肝性腦病等主觀性指標，且去除需人為解釋的病因后，對MELD分級功能并無明顯影響；②MELD分值無低值和頂值現(xiàn)象，評價病情的范圍增寬且分值連續(xù)，能較好的區(qū)分病情嚴重；③MELD評分引入了影響預后的重要指標Cr，分級是由前瞻性分析統(tǒng)計資料所得，具有很好的預測作用[4,5]。本研究分析42例慢性重型乙型肝炎，證實治療組抗病毒治療2周后HBVDNA下降＞102拷貝/mL，4周后81.8%的患者HBVDNA轉(zhuǎn)陰，而對照組4周后HBVDNA中位數(shù)未見下降，無1例轉(zhuǎn)陰。MELD評分分值與實際病死率存在正相關。評分越高，病死率越高。本研究中 MELD分值＜39分組，恩替卡韋治療組病死率為45.4%，明顯低于對照組的80%（P＜0.05）。血清TBil、國際標準化比率、Cr、MELD評分均明顯低于治療前，肝功能明顯改善，提示該治療確實可提高這部分患者的生存率；對于分值≥40的患者，雖然能在一定時間和程度上改善肝功能，但12周時治療組和對照組患者均死亡，驗證了MELD評分分值與實際病死率有正相關性[6]。

本組資料提示恩替卡韋治療慢性重型乙型肝炎宜早期使用，可快速抑制HBV復制。HBV DNA下降，使已受感染的肝細胞產(chǎn)生病毒的能力受抑，并減少壞死后再生肝細胞被病毒感染的機會，減輕肝臟炎性反應，有利于肝功能恢復。如果在慢性重型肝炎早期進行抗病毒治療，與常規(guī)治療相比，可明顯延緩疾病的發(fā)展，降低病死率。對于慢性重型乙型肝炎患者來說，越早抗病毒治療預后越好。

[1]Ryu SH,Chung YH.Resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B[J].Korean J Hepatol,2006,12(4)：484-492.

[2]中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志,2000,8(6)：324-329.

[3]Yoshlba M.Recent advances in the treatment of fuminant hepatitis B[J].Nippon Rinsho,2004,62(Suppl 8)：280-283.

[4]Kamath PS,Wiesner RH,Malinchoc M,et al.A model to predict survival in patients wih end-stage liver disease[J].Hepatology,2001,33(2)：464-470.

[5]Everson GT.MELD：the answer or just more questions?[J].Gastroe nterology,2003,124(1)：251-254.

[6]周大明.MELD對慢性病毒性重型肝炎近期預后的預測價值[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2010,(3)：434-437.