陳 于 徐 燦 蘇佳燦 李文銳

(上海市第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院，上海 200433)

納米孔硅灰石載藥抗菌止血材料的研究

陳 于 徐 燦 蘇佳燦＊李文銳

(上海市第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院，上海 200433)

采用溶膠-凝膠法，以聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物(P123)為模板劑，合成了納米孔硅灰石(np-WT)，用np-WT載鹽酸萬(wàn)古霉素研制了一種新型的載藥抗菌止血材料，并對(duì)其止血性能進(jìn)行了研究。結(jié)果表明：np-WT具有排列有序的納米孔道結(jié)構(gòu)，其孔徑在2 nm左右，高比表面積的np-WT能夠明顯地縮短體外部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和凝血酶原時(shí)間(PT)。載藥np-WT能夠在磷酸緩沖溶液(PBS)中緩慢地釋放藥物，載藥np-WT對(duì)其凝血性能沒(méi)有明顯的影響。載藥np-WT對(duì)大腸桿菌有很好的抗菌作用，細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明：載藥np-WT無(wú)細(xì)胞毒性。載藥np-WT具有很好的止血性能，能夠阻止兔背部傷口的流血和縮短其流血時(shí)間。

納米孔硅灰石；止血；藥物緩釋；抗菌；生物相容性

因日常交通、自然災(zāi)害等引起的人體創(chuàng)傷時(shí)有發(fā)生，創(chuàng)傷出血是威脅生命的主要原因之一，而有效地止血是創(chuàng)傷急救外科手術(shù)中急需解決的問(wèn)題，能否在事故現(xiàn)場(chǎng)或戰(zhàn)場(chǎng)對(duì)創(chuàng)傷進(jìn)行快速止血，決定了傷員生與死的命運(yùn)[1-3]。近年來(lái)，局部止血材料的研究和應(yīng)用為其提供了一種新方法，特別是對(duì)深、不易暴露的創(chuàng)面和實(shí)質(zhì)臟器損傷創(chuàng)面，應(yīng)用局部止血材料可以起到較好的止血效果[4-6]。

以往重傷者在包扎后還需服用或注射大量消炎止痛藥，用以緩解傷痛，防止感染；而口服或注射的藥物在多數(shù)情況下只有部分能達(dá)到患病部位，大部分則隨血液分散到身體的各部分，可能會(huì)造成對(duì)正常組織和器官的傷害、引起新的疾病或后遺癥[7-8]。因此，從治療角度來(lái)看，有必要開(kāi)發(fā)載藥型止血材料，使得止血和治療同步進(jìn)行。

將消炎等相關(guān)藥物分散于止血材料內(nèi)，使其直接與病灶接觸，這時(shí)藥物可從材料中逐步而穩(wěn)定地釋放出來(lái)，對(duì)病灶進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間高效地供藥，使材料在止血的同時(shí)兼具治療功能[9-10]。這類止血?jiǎng)┑拈_(kāi)發(fā)，用藥量會(huì)明顯降低，止血和治療效果將明顯提高。因此，本工作將研制一種載藥(鹽酸萬(wàn)古霉素)抗菌止血材料用于創(chuàng)傷急救。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 材料制備與表征

以硅酸鈉和氯化鈣為鈣硅源、聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物(P123)為模板劑、硝酸為催化劑，采用溶膠-凝膠法制備納米孔硅灰石樣品。將20 g的P123溶于300 mL去離子水中，加熱到60℃，用恒溫磁力攪拌器強(qiáng)力攪拌溶液至澄清，加入含50 g硅酸鈉的水溶液，繼續(xù)攪拌約30 min，再加入含52 g氯化鈣的水溶液，用稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液體pH值為10左右，繼續(xù)加熱攪拌，反應(yīng)5 h后形成穩(wěn)定膠體。然后將膠體于室溫陳化3 d，再用烘箱于60℃干燥1～2 d。干燥后的樣品在650℃煅燒6 h(升溫速度1℃·min-1)，得到最終的納米孔硅灰石樣品。采用與上述同樣的方法(但不加模板劑P123)合成了非孔硅灰石作為對(duì)照樣品。將納米孔硅灰石用行星球磨機(jī)研磨3 min(300 r·min-1)得到均勻的粉末。取少量粉末樣品在無(wú)水乙醇中超聲分散，用滴管將含樣品的乙醇液滴到碳支持膜上，常溫干燥后，用透射電鏡觀察材料的微觀結(jié)構(gòu)并拍照。用物理吸附分析儀測(cè)定不同相對(duì)壓力p/p0下納米孔硅灰石的N2等溫吸附-脫附曲線，通過(guò)BET計(jì)算，分析材料的比表面積和孔容，根據(jù)Barrett-Joyner-Helen(BJH)公式計(jì)算出材料的平均孔徑。

1.2 藥物釋放

研究納米孔硅灰石材料吸附鹽酸萬(wàn)古霉素(簡(jiǎn)稱藥物)后在PBS溶液中的釋放情況。首先測(cè)定鹽酸萬(wàn)古霉素濃度與吸光度的標(biāo)準(zhǔn)曲線；分別取一定量的藥物，用 PBS(pH=7.4)配置成 5、10、20、50、100、200和500 μg·mL-1溶液，分別測(cè)定這些溶液的吸光度，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。在5 g納米孔硅灰石和非孔硅灰石分別滴加1 mL鹽酸萬(wàn)古霉素水溶液(5 mg·mL-1)，讓材料充分吸附藥物，然后晾干。將吸附了藥物的材料分別放入PBS溶液中，在不同時(shí)間點(diǎn)(1、2、3、6、12、24、48、72 h)， 取出一定量的溶液測(cè)定其吸光度，再對(duì)照藥物濃度吸光度的標(biāo)準(zhǔn)曲線，得出不同時(shí)間材料的釋藥量，3個(gè)平行樣取平均值，并繪制緩釋曲線。

1.3 抗菌性能

抗菌實(shí)驗(yàn)采用大腸桿菌(E.coli)ATCC 87399為細(xì)菌模型。將待測(cè)試的樣品先用70%的酒精消毒，然后用電子天平分別稱量0.4 mg納米孔硅灰石(未載藥和載藥)放入 0.04 mL 的細(xì)菌溶液中(3.25×104CFU·mL-1)，用聚乙烯板蓋好。在濕度大于90%和37℃溫度下培養(yǎng)24 h。用10 mL含吐溫80的生理鹽水洗滌，取0.2 mL洗液放到含營(yíng)養(yǎng)成份的瓊脂上，并在濕度大于90%和37℃溫度條件下，分別培養(yǎng)1和12 h，計(jì)數(shù)活細(xì)菌的數(shù)目，每種樣品做3個(gè)平行測(cè)試，取平均值。抑菌率可用下式計(jì)算：

R(%)=((BC)/B)×100%

其中，R是抗菌率 (%)，B是空白組的平均細(xì)菌數(shù)目(CFU/樣品)，C是實(shí)驗(yàn)組的平均細(xì)菌數(shù)目(CFU/樣品)。

1.4 細(xì)胞毒性

根據(jù)ISO：10993-5細(xì)胞毒性測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)。在37℃下，用無(wú)血清細(xì)胞培養(yǎng)基分別浸泡納米孔硅灰石材料(未載藥和載藥)24 h(200 mg·mL-1，材料與液體比例)，得到各自的浸提液。以每孔3×103的濃度接種MC3T3-E1細(xì)胞到96孔組織培養(yǎng)板，繼續(xù)孵育1 d后，棄去培養(yǎng)基；PBS清洗3遍，分別加入材料的浸提液，繼續(xù)培養(yǎng)1 d；未加材料浸提液的作為空白對(duì)照組。達(dá)到測(cè)試時(shí)間點(diǎn)時(shí)，每孔加入30 μL MTT溶液，繼續(xù)孵育培養(yǎng)4 h后，棄去培養(yǎng)液，PBS清洗3遍，每孔加入100 μL DMSO，室溫靜置10 min后，用酶標(biāo)儀于490 nm波長(zhǎng)處，測(cè)溶液的吸光度值。

1.5 止血性能

采用部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和凝血酶原時(shí)間(PT)2個(gè)凝血指標(biāo)來(lái)考察材料對(duì)凝血系統(tǒng)的影響。SD大鼠血漿的制備方法具體如下：用烏拉坦麻醉(0.4 μL/100 mg體重)SD 大鼠后，從大鼠腹主動(dòng)脈處抽取血液，并及時(shí)加入抗凝劑枸櫞酸鈣(0.109 mol·L-1，1∶9)以防止血液凝結(jié)，在 4 ℃、3000 r·min-1條件下，冷凍離心制得貧血小板血漿。

在試管內(nèi)加入貧血小板血漿，再分別加入納米孔硅灰石材料(未載藥與載藥)以及對(duì)照樣非孔硅灰石，迅速將二者混合均勻后，在37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，加入氯化鈣溶液，仔細(xì)觀察并記錄出現(xiàn)纖維蛋白絲的時(shí)刻，該時(shí)間為部分凝血活酶時(shí)間。作法同上，按照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的比例，在試管內(nèi)加入貧血小板血漿和納米孔硅灰石粉末材料，快速加入PT試劑，并置于37℃培養(yǎng)箱培養(yǎng)，迅速搖勻并且記錄凝固所需的時(shí)間，該部分時(shí)間為凝血酶原時(shí)間，未加入材料的空白組作為對(duì)照。

1.6 動(dòng)物止血實(shí)驗(yàn)

皮膚止血實(shí)驗(yàn)：用電子天平稱取棉球、納米孔硅灰石粉末材料(未載藥與載藥材料)和對(duì)照樣非孔硅灰石各若干份備用。新西蘭大白兔固定在實(shí)驗(yàn)箱內(nèi)，不麻醉。選擇大白兔背部作為實(shí)驗(yàn)部位，用刀片橫向劃開(kāi)皮膚，迅速將上述納米孔硅灰石粉末材料撒在傷口上并用棉球輕按一定時(shí)間，除去壓力后如果棉球周圍無(wú)滲血即為止血，用秒表確定止血時(shí)間。

2 結(jié)果與討論

2.1 材料的微觀結(jié)構(gòu)分析

圖1a是納米孔硅灰石材料的透射電子顯微鏡照片，顯示的是納米孔硅灰石的微觀結(jié)構(gòu)和形貌。由圖可見(jiàn)，材料具有蜂窩狀的孔道結(jié)構(gòu)特征，孔道排列有序，這正是以P123為模板劑(造孔劑)形成納米孔道的形貌特征，孔道直徑大約在2 nm左右。

圖1b是納米孔硅灰石材料的孔徑與孔容分布圖，結(jié)果表明：材料的孔徑分布很集中 (2.0 nm左右)。從BET和BJH計(jì)算可以得出：納米孔硅灰石的比表面積為 487 m2·g-1，平均孔徑為 2.3 nm。 而對(duì)照樣品非孔硅灰石的的比表面積為91 m2·g-1，大大低于納米孔硅灰石的比表面積。多孔材料的孔徑大小與致孔劑的種類密切相關(guān)，用P123為模板劑合成的納米孔材料的孔徑在2～3 nm之間[11-12]。

圖1 納米孔硅灰石的TEM微觀結(jié)構(gòu)和形貌(a)和納米孔徑(b)Fig.1 Morphology/microstructure of TEM image and pore diameter of np-WT

2.2 藥物緩釋

圖2比較了載藥納米孔硅灰石和非孔硅灰石在PBS溶液中對(duì)藥物釋放的影響。由圖可見(jiàn)，7 d內(nèi)，載藥納米孔硅灰石與非孔硅灰石在PBS溶液中的藥物緩釋過(guò)程有明顯的區(qū)別。當(dāng)材料裝載(吸附)相同藥量的時(shí)候，非孔硅灰石的藥物釋放過(guò)程基本集中在前12 h(藥物釋放較快，藥物濃度在短時(shí)間內(nèi)局部過(guò)高，這對(duì)病灶不利)，藥物釋放率超過(guò)90%，12 h后，藥物釋放曲線進(jìn)入平穩(wěn)期，即材料釋放藥物進(jìn)入溶液中的量很少，不能起到治療作用。而載藥納米孔硅灰石在PBS溶液中的藥物釋放則覆蓋了整個(gè)浸泡過(guò)程(7 d中，藥物釋放較慢)，這說(shuō)明納米孔硅灰石具有緩釋藥物的作用。同時(shí)也可以看出，納米孔硅灰石在藥物緩釋足夠時(shí)間(7 d)后，藥物釋放率也能達(dá)到90%。藥物從材料中逐步而穩(wěn)定地釋放出來(lái)，對(duì)病灶可以有較長(zhǎng)時(shí)間的高效供藥。

圖2 載藥納米孔硅灰石和非孔硅灰石在PBS溶液中的藥物釋放情況比較Fig.2 Comparison of drug release from np-WT and WT into PBS solutions

2.3 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)

生物醫(yī)用材料首先要求其對(duì)人體無(wú)毒害作用，生物安全性好[13]。因此，我們采用細(xì)胞模型來(lái)測(cè)試未載藥和載藥的納米孔硅灰石對(duì)MC3T3-E1細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。圖3是材料的細(xì)胞毒性測(cè)試結(jié)果：未載藥和載藥的納米孔硅灰石與空白對(duì)照(組織培養(yǎng)板)的吸光度值之間沒(méi)有顯著性的差異。這說(shuō)明隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，細(xì)胞數(shù)量不斷增加，未載藥和載藥的納米孔硅灰石對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)沒(méi)有負(fù)面影響。結(jié)果表明：未載藥和載藥納米孔硅灰石生物相容性好，沒(méi)有細(xì)胞毒性。

圖3 未載藥和載藥納米孔硅灰石的細(xì)胞毒性Fig.3 Cytotoxicity of np-WT and np-WT loaded drug

2.4 抗菌率

圖5是未載藥和載藥的納米孔硅灰石對(duì)大腸桿菌殺菌效果圖，圖中的白色顆粒(箭頭)為大腸桿菌菌落。培養(yǎng)12 h后，載藥納米孔硅灰石培養(yǎng)皿中的細(xì)菌幾乎不存在，表明載藥納米孔硅灰石有良好的抗菌效果，而未載藥的納米孔硅灰石沒(méi)有抗菌作用，培養(yǎng)皿中有大量的細(xì)菌菌落。圖5顯示是載藥納米孔硅灰石在不同時(shí)間的抗菌率，未載藥材料為對(duì)照樣。培養(yǎng)1 h后，載藥納米孔硅灰石抗菌率為91%，12 h后，其抗菌率為100%。表明載藥納米孔硅灰石有很好的抗菌作用，具有長(zhǎng)時(shí)間的抑菌效果，而未載藥的納米孔硅灰石沒(méi)有抗菌作用。

圖4 載藥納米孔硅灰石12 h的抗菌效果(a)，未載藥納米孔硅灰石(b)為對(duì)照樣Fig.4 Antibacterial effects of np-WT loaded drug at 12 h(a),and np-WT(b)as a control

圖5 載藥納米孔硅灰石在不同時(shí)間的抗菌率，未載藥納米孔硅灰石為對(duì)照樣Fig.5 Antibacterial ratio of np-WT loaded drug atdifferent time,np-WT as a control

一般情況下，創(chuàng)傷出血在包扎后還需服用或注射大量消炎藥，以防止感染，而口服或注射的藥物只有部分能達(dá)到患病部位，大部分則隨血液分散到身體的各部分，可能會(huì)造成對(duì)正常組織/器官的傷害。因此，本研究開(kāi)發(fā)藥物緩釋型止血材料，使材料兼具止血和治療功能。

2.5 體外止血實(shí)驗(yàn)(PT和APTT測(cè)試)

圖6 未載藥與載藥納米孔硅灰石的體外止血性能(PT和APTT)，非孔硅灰石為對(duì)照樣Fig.6 Comparison of hemostatic properties(PT and APTT)of np-WT and np-WT loaded drug,and WT as a control

圖6顯示的是未載藥與載藥納米孔硅灰石的APTT和PT凝血時(shí)間，非孔硅灰石作為對(duì)照樣。由圖可見(jiàn)，和對(duì)照樣相比，未載藥與載藥納米孔硅灰石的APTT和PT凝血時(shí)間明顯減少(縮短)，這是由于納米孔硅灰石具有很高的比表面積和孔容，因而材料具有很強(qiáng)的吸附力，能迅速吸收血液中水分，導(dǎo)致血液濃縮，使血液產(chǎn)生凝結(jié)。因而納米孔硅灰石具有很好的凝血性能，而非孔硅灰石的APTT和PT凝血時(shí)間明顯延長(zhǎng)。另外，未載藥與載藥納米孔硅灰石的APTT和PT凝血時(shí)間沒(méi)有明顯區(qū)別，這說(shuō)明載藥對(duì)納米孔硅灰石的止血性能沒(méi)有影響。

2.6 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

載藥納米孔硅灰石的體外止血?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)見(jiàn)圖7。血液接觸納米孔硅灰石后迅速形成凝塊，這可能是由于納米孔硅灰石迅速吸收血液中水分，相對(duì)提高了凝血底物的濃度，從而加快了凝血反應(yīng)速度。研究表明：納米孔材料可選擇性地吸收血液中的水，導(dǎo)致血液濃縮，激活凝血因子，從而加速凝血，達(dá)到快速止血[14-15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：與正常凝血產(chǎn)生的濕潤(rùn)柔軟的血凝塊比較，含有納米孔硅灰石的血凝塊干燥、強(qiáng)度更大，因而能耐受出血部位血液較大的壓力，因此可用于外傷止血和手術(shù)護(hù)理。

圖7 載藥納米孔硅灰石的體外止血?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)Fig.7 Animal hemostatic experiment of np-WT loaded drug

有效的止血是外科手術(shù)、外傷中急需解決的主要問(wèn)題。在各種創(chuàng)傷中，大血管出血是傷員死亡的重要原因之一，及時(shí)有效地急救止血，能夠?yàn)閭麊T贏得寶貴時(shí)間，降低傷員死亡率[16-17]。美軍在二戰(zhàn)和朝鮮戰(zhàn)爭(zhēng)中因早期出血死亡的傷員占死亡傷員的49%，是傷員死亡的第一位原因[18-20]。局部止血材料可以控制創(chuàng)面滲血、保證術(shù)野清晰，對(duì)減少創(chuàng)傷、提高手術(shù)效率、加速患者術(shù)后恢復(fù)具有重要意義。

圖8是載藥納米孔硅灰石用于阻止傷口流血的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(兔背部)，非孔孔硅灰石為對(duì)照樣。和對(duì)照樣相比，未載藥與載藥納米孔硅灰石覆蓋后的傷口的流血時(shí)間明顯減少，為70多秒，而用非孔硅灰石覆蓋后的傷口流血時(shí)間接近200 s。結(jié)果表明：納米孔硅灰石極大地加快了止血過(guò)程，未載藥的納米孔硅灰石流血時(shí)間最短(71 s)，載藥納米孔硅灰石的流血時(shí)間為78 s，未載藥與載藥納米孔硅灰石覆蓋后的傷口的流血時(shí)間沒(méi)有明顯區(qū)別。載藥納米孔硅灰石比未載藥的納米孔硅灰石流血時(shí)間稍長(zhǎng)，主要是由于載藥，對(duì)納米孔硅灰石的比表面積和孔有影響，藥物占據(jù)了孔，但影響很小。

圖8 傷口流血時(shí)間比較(用未載藥與載藥納米孔硅灰石覆蓋傷口后)，非孔硅灰石為對(duì)照樣圖8 Comparison of the bleeding time of np-WT and np-WT loaded drug,and WT as a control

傳統(tǒng)的止血方法如加壓、敷料填塞和止血帶等，都是通過(guò)壓力止血，止血帶止血還會(huì)造成遠(yuǎn)端組織缺血和代謝異常導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥[21]。納米孔硅灰石不僅止血迅速，效率高，操作簡(jiǎn)便，而且不像止血帶那樣以阻斷遠(yuǎn)斷組織的血流為代價(jià)，可保證遠(yuǎn)端肢體有血供。因此納米孔硅灰石非常適合用于戰(zhàn)傷急救和平時(shí)的創(chuàng)傷快速止血。

3 結(jié) 論

采用溶膠-凝膠法，合成了納米孔硅灰石(np-WT)載藥抗菌止血材料，該材料由于存在可控的納米孔道結(jié)構(gòu)(孔徑在2 nm左右)，具有巨大的比表面積和孔容，因而具有超常的吸附能力。納米孔硅灰石可選擇性地吸收血液中的水，導(dǎo)致血液濃縮，激活凝血因子，從而加速凝血，達(dá)到快速止血。載鹽酸萬(wàn)古霉素的np-WT能夠在磷酸緩沖溶液(PBS)中緩慢地釋放藥物，載藥np-WT對(duì)其凝血性能沒(méi)有明顯影響。載藥np-WT對(duì)大腸桿菌有很好的抗菌作用，細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)顯示載藥np-WT生物相容性好，無(wú)細(xì)胞毒性。納米孔硅灰石能有效地促進(jìn)血液凝結(jié)，使血液PT和APTT的凝血時(shí)間明顯地減少(縮短)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明納米孔硅灰石材料具有非常優(yōu)良的止血性能，能夠縮短兔背部傷口的流血時(shí)間。載藥納米孔硅灰石材料兼具止血和治療雙重功能，在臨床應(yīng)用上將具有很好的前景。

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Hemostatic Agent of Nano Prorous Wollastonite Loaded Drug with Antibacterial Properties

CHEN Yu XU Can SU Jia-Can＊LI Wen-Rui
(Changhai Hospital,Second Military Medical University,Shanghai 200433,China)

A nanoprorous wollastonite (np-WT)was fabricated by using amphiphilic pluronic polymer surfactant(P123,EO20PO70EO20)as templates and sol-gel process,and a hemostatic agent of np-WT loaded drug(Vancomycin Hydrochloride)with antibacterial properties was investigated.The results showed that np-WT with large surface area and well ordered pores of around 2 nm could significantly shorten prothrombin time (PT)and the activated partial thromboplastin time (APTT).The np-WT loaded drug had no obvious effects on its hemostatic properties.The np-WT could slowly release drug into phosphate buffered saline(PBS)for 7 d.The np-WT loaded drug without cytotoxicity had good antibacterial properties.The np-WT loaded drug could shorten the bleeding time of rabbit back wound and control hemorrhage,showing good hemostatic properties.

nanoprorous wollastonite;hemostatic agent;drug release;antibacterial;biocompatibility

R318

：A

：1001-4861(2011)04-0625-06

2010-09-06。收修改稿日期：2010-10-24。

上海市科委納米專項(xiàng)(No.0852nm04300)，上海市人事局人才發(fā)展基金(No.2009003)，中國(guó)博士后科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.20100470756)資助。

＊通訊聯(lián)系人。 E-mail：sujiacan@yahoo.com.cn