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管理不規(guī)范成企業(yè)頑疾

據(jù)調(diào)查及檢查數(shù)據(jù)顯示，我國實施GMP歷經(jīng)12載，目前，絕大部分企業(yè)已建立起較科學(xué)的扁平化質(zhì)量管理組織機構(gòu)，為提高質(zhì)量管理效率提供了基本的組織保證。然而，在調(diào)研和檢查過程中發(fā)現(xiàn)，雖然企業(yè)按工作內(nèi)容劃分了部門，表面看來責(zé)任清晰，但部門職責(zé)規(guī)定與部門設(shè)立初衷相背離，有偷梁換柱之嫌。如有些企業(yè)規(guī)定質(zhì)量管理部門不但承擔(dān)質(zhì)量管理的職責(zé)，而且還承擔(dān)物料采購與物料管理的職責(zé)，不利于質(zhì)量管理部門獨立履行管理職責(zé)；又如，企業(yè)設(shè)立了獨立的生產(chǎn)部門和質(zhì)量管理部門，生產(chǎn)部門機構(gòu)龐大，包含物料采購、生產(chǎn)車間、設(shè)備管理和小試及中試車間，而質(zhì)量管理部門職責(zé)規(guī)定只有生產(chǎn)過程的控制和質(zhì)量檢驗，對小試及中試車間、輔助部門沒有明確的質(zhì)量管理職責(zé)。因此，質(zhì)量管理部門只能是管形式、管表面，質(zhì)量管理不能涵蓋產(chǎn)品整個生命周期，不能實現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計”，從源頭保障產(chǎn)品質(zhì)量的安全、有效。

附圖 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理人員分布情況

此次調(diào)研發(fā)現(xiàn)，很多企業(yè)專業(yè)人才數(shù)量不足，僅有少數(shù)專業(yè)人員能較為深入地理解GMP，質(zhì)量管理人員和質(zhì)量控制人員與生產(chǎn)規(guī)模不匹配（見附圖）。由于質(zhì)量管理人員有限，無法確保質(zhì)量體系的有效運行。如檢查過程中發(fā)現(xiàn)，在生產(chǎn)過程中，配制后的中間產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量人員的簽字確認(rèn)即流轉(zhuǎn)到下工序，原因是企業(yè)質(zhì)量控制人員數(shù)量不足，沒能按照規(guī)定放行中間產(chǎn)品。又如，某企業(yè)倉儲部和生產(chǎn)部共63人，質(zhì)量保證部只有2人（含主管），無法按要求對物料管理和生產(chǎn)管理進行有效監(jiān)控。

新版GMP中引入了已在國際上廣泛應(yīng)用的一些質(zhì)量管理理念和工具，如變更控制、偏差管理、超標(biāo)（OOS）調(diào)查、糾正和預(yù)防措施（CAPA）、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析和質(zhì)量風(fēng)險管理等。這些管理工具從整個產(chǎn)品生命周期對可能出現(xiàn)的風(fēng)險進行管理和控制，促使生產(chǎn)企業(yè)建立相應(yīng)的管理制度，及時發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不安全因素，主動防范質(zhì)量事故的發(fā)生。調(diào)研情況表明，多數(shù)企業(yè)雖然建立了相應(yīng)的管理程序，但尚未真正理解質(zhì)量管理工具的目的和意義，存在生搬硬套、機械應(yīng)用的現(xiàn)象。例如，企業(yè)廠房設(shè)施或設(shè)備發(fā)生變化時，沒有按照變更管理程序進行控制；一些企業(yè)雖然制定了偏差處理程序，但對于生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差，有時并沒有意識到應(yīng)按偏差進行處理，有時即使執(zhí)行了偏差處理程序，但缺少對偏差原因的調(diào)查或?qū)ζ钣绊懙脑u估，也未提出糾正措施或預(yù)防措施。一些企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量回顧中，雖匯總了歷史數(shù)據(jù)，但缺少對數(shù)據(jù)變化趨勢的統(tǒng)計分析，沒有根據(jù)歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)設(shè)立警戒限值。在有的企業(yè)中，燈檢不合格品未經(jīng)風(fēng)險評估,直接回收到配液工序，出現(xiàn)無菌檢查陽性結(jié)果時,沒有充分評估,產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險就以隔離操作箱手套破損為由否定了檢查結(jié)果。

在人員培訓(xùn)方面，一些企業(yè)的高層管理人員多年未接受過藥品GMP和相關(guān)法規(guī)方面的培訓(xùn)，意識和理念沒有隨藥品GMP的發(fā)展而更新，也不重視對企業(yè)各級員工的培訓(xùn)。中層管理人員得不到有效更新GMP理念和知識的培訓(xùn)機會，對企業(yè)內(nèi)部已不適應(yīng)GMP要求的各個方面熟視無睹。操作人員崗位操作知識和技能不足，相關(guān)培訓(xùn)的效果沒有得到評估。檢查中發(fā)現(xiàn)，有些企業(yè)每年重復(fù)相同的培訓(xùn)計劃，使培訓(xùn)工作流于形式；沒有認(rèn)真按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進行崗位操作培訓(xùn)；設(shè)備更新和工藝改進后,沒有及時進行相關(guān)的培訓(xùn)，新員工上崗及老員工轉(zhuǎn)崗后未進行充分培訓(xùn)，員工對本崗位的專業(yè)知識掌握不足。

在設(shè)計廠房時，企業(yè)未根據(jù)新版GMP要求，結(jié)合自身生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)情況對系統(tǒng)進行分區(qū)與使用。如對滅菌條件F0<8的無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境，未按照非最終滅菌無菌制劑的要求進行布局，無菌保障措施不夠；大部分非最終滅菌制劑生產(chǎn)企業(yè)的灌裝環(huán)境仍為C+A級（非隔離設(shè)施）；凍干機人工上料，需穿越較長A區(qū)；非最終滅菌產(chǎn)品灌裝的B+A區(qū)域中，未對生產(chǎn)人員進入數(shù)量進行有效控制；建筑物內(nèi)物流運轉(zhuǎn)方向缺乏系統(tǒng)考慮，導(dǎo)致中間產(chǎn)品從潔凈區(qū)，經(jīng)一般區(qū)再傳入潔凈區(qū)，存在交叉污染風(fēng)險。生產(chǎn)車間設(shè)置的清洗單元和稱量單元不能滿足新版GMP的要求。產(chǎn)塵操作間使用吸頂式捕塵罩，但無有效的清潔方式。

在物料管理方面，部分企業(yè)未建立經(jīng)審計合格的供應(yīng)商目錄，或者有目錄但未經(jīng)正式程序?qū)徍伺鷾?zhǔn)，也未發(fā)放到庫房。庫管人員接收來貨物料時，未確認(rèn)物料是否來自合格供應(yīng)商，物料驗收沒有記錄，某些已驗收合格的物料外包裝不完整或破損，生產(chǎn)商標(biāo)識信息不完整或不清晰。驗收后粘貼本企業(yè)物料標(biāo)簽或更換物料外包裝時，未保留原始標(biāo)識信息。部分在庫物料未按規(guī)定條件（如陰涼、干燥、冷藏）貯存，已過有效期限的物料仍掛有合格狀態(tài)標(biāo)志、存放在合格物料區(qū)。庫房發(fā)往生產(chǎn)車間的某些物料，實際的發(fā)放過程（如先發(fā)整件，車間稱取后退回剩余部分）在臺帳中沒有體現(xiàn)，僅記錄了車間稱取使用的數(shù)量。

調(diào)查顯示，部分企業(yè)對確認(rèn)與驗證的認(rèn)識依舊浮于表面。不按規(guī)定項目和再驗證周期開展再驗證工作，再驗證方案與前驗證方案雷同，使得確認(rèn)和驗證流于形式，驗證數(shù)據(jù)對生產(chǎn)管理缺乏指導(dǎo)意義。檢查中還發(fā)現(xiàn)，清潔驗證數(shù)據(jù)不全，缺少取樣方法回收率試驗、對取樣具體位置的規(guī)定、設(shè)備內(nèi)表面面積計算依據(jù)和清潔劑殘留量檢測等；部分器具、設(shè)備無清潔驗證；培養(yǎng)基模擬灌裝未明確最差條件；除菌過濾時限未驗證；未規(guī)定灌裝后半壓塞產(chǎn)品在密閉容器內(nèi)的存放時限等。

部分企業(yè)的文件管理不規(guī)范。文件隨意修改，未履行審核審批程序。文件分發(fā)沒有記錄，過時、作廢的文件未及時收回，文件系統(tǒng)尚未起到規(guī)范、指導(dǎo)企業(yè)人員開展生產(chǎn)和質(zhì)量管理工作的作用，個別人員未按照工藝規(guī)程、SOP的規(guī)定操作，任意更改工藝參數(shù)。例如，清潔操作中使用的氫氧化鈉溶液濃度沒有文件規(guī)定；未對滅菌設(shè)備的運行參數(shù)設(shè)定更改權(quán)限，對于自帶數(shù)據(jù)采集功能的設(shè)備，未按規(guī)定及時備份重要數(shù)據(jù)。物料及產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程和變更資料等重要文件，未按規(guī)定長期保存。部分GMP文件的內(nèi)容無法滿足實際生產(chǎn)或質(zhì)量管理工作需要。

在生產(chǎn)管理中，無菌灌裝崗位人員操作不規(guī)范尤為突出。如無菌灌裝過程中，操作人員頻繁干預(yù)A級區(qū)內(nèi)的操作，待灌裝產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移容器不密閉；除菌過濾器使用次數(shù)的規(guī)定缺乏依據(jù)；未定期監(jiān)控滅菌或過濾除菌前的微生物污染水平；培養(yǎng)基無菌灌裝試驗未涉及實際生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的最差情況；部分西林瓶包裝的無菌產(chǎn)品，未按規(guī)定抽樣檢查包裝容器的密封性。此外，部分企業(yè)未按規(guī)定對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，無菌灌裝過程中塵粒動態(tài)監(jiān)測位置和頻次的設(shè)定缺乏依據(jù)。

執(zhí)行疲于應(yīng)付焉能不出問題

新版GMP的頒布，為藥品生產(chǎn)企業(yè)全面提升質(zhì)量管理水平提供了強大的外在推動力，企業(yè)能否借助這一動力，增強自身的質(zhì)量保證能力，關(guān)鍵在于能否正確、充分地理解相關(guān)的新理念和新要求，對現(xiàn)有的知識體系進行必要的更新。調(diào)研過程中發(fā)現(xiàn)，一些制藥企業(yè)雖已開始貫徹新版GMP的要求，但對其中的先進理念和相關(guān)知識，如風(fēng)險管理、變更控制、超標(biāo)檢驗數(shù)據(jù)調(diào)查處理、糾正與預(yù)防措施等缺乏充分的理解，無法有效運用到實際工作中。另有一些企業(yè)尚未認(rèn)識到實施新版GMP的必要性，沒有著手查找自身與新版GMP要求之間的差距。還有一部分企業(yè)尚未開始關(guān)注新版GMP，沒有開展關(guān)于新版GMP的培訓(xùn)。筆者認(rèn)為，這一現(xiàn)狀是導(dǎo)致企業(yè)GMP執(zhí)行水平與新版規(guī)范要求存在差距的一個重要原因。

新版GMP關(guān)注藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的建立和完善，賦予質(zhì)量管理、質(zhì)量控制更深層次的要求，如將變更控制、偏差處理、風(fēng)險管理、糾正預(yù)防（CAPA)措施、超標(biāo)數(shù)據(jù)（OOS）處理和產(chǎn)品質(zhì)量回顧納入質(zhì)量保證和質(zhì)量控制體系中。部分企業(yè)還未領(lǐng)會新版GMP的實質(zhì)，仍舊按照98版的要求逐條對應(yīng)，尚未做到深刻理解、把質(zhì)量管理的各個要素形成有機聯(lián)系的整體。例如，在生產(chǎn)過程中，收率發(fā)生偏差時，未經(jīng)充分的調(diào)查和評估就把原因簡單歸為操作失誤，認(rèn)為僅需加強人員培訓(xùn)便能改善。

一些準(zhǔn)備申請新版GMP認(rèn)證的企業(yè)反映：“為了新版GMP認(rèn)證，我們斥巨資改造了硬件，文件系統(tǒng)中的文件內(nèi)容增加了80%，QA人員的工作量大幅提高，職責(zé)更重了?！边@是一種誤區(qū)，新版GMP的實施偏重的是管理，QA人員的作用不僅體現(xiàn)在現(xiàn)場管理、事后分析，還應(yīng)將分析的結(jié)果應(yīng)用于生產(chǎn)、指導(dǎo)于生產(chǎn)。因此，QA工作量的增加應(yīng)與生產(chǎn)操作人員的培訓(xùn)掛鉤，不能各自為政。

在新版GMP中，一個突出特點是無菌藥品生產(chǎn)要求相比98版GMP有了明顯提高。如凈化級別采用歐盟的標(biāo)準(zhǔn)（A、B、C、D 4個潔凈級別），調(diào)整了無菌制劑關(guān)鍵操作的潔凈度要求，增加了動態(tài)監(jiān)測要求等。無菌原料藥需要無菌操作的部分也被納入無菌藥品管理，粉碎、過篩、混合、包裝需要在B級背景下的A級生產(chǎn)。此外，無菌灌裝操作過程中，要求進行動態(tài)監(jiān)測，部分企業(yè)可能需要更新相關(guān)的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備和監(jiān)測裝置。

據(jù)北京醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，北京234家藥品生產(chǎn)企業(yè)2010年凈利潤平均為1400萬元，預(yù)計北京市藥品生產(chǎn)企業(yè)在執(zhí)行新版GMP方面，需要投入的廠房設(shè)施設(shè)備等硬件改造費用平均約為4600萬元。部分企業(yè)在新版GMP相關(guān)改造方面，可能會存在一定的資金困難。

目前，北京市的藥品生產(chǎn)企業(yè)70%以上屬于年產(chǎn)值5000萬以下的中小企業(yè)。藥品生產(chǎn)仍存在低水平重復(fù)、新產(chǎn)品匱乏、更新速度過緩、利潤空間日趨壓縮、行業(yè)競爭日趨激烈等現(xiàn)象，在資金投入上難以保證藥品質(zhì)量，整個質(zhì)量管理體系仍然落后于其他行業(yè)。以仿制藥為例，我國仿制藥的價格只有全球仿制藥市場價格的20%～30%，與國際市場相比，我國仿制藥價格水平明顯偏低，產(chǎn)業(yè)集中度極低，仿制品過度競爭，生產(chǎn)企業(yè)過多，造成同產(chǎn)品低質(zhì)低格惡性競爭。