杜 嵩，羅建紅，邱 爽 綜 述

NMDA受體依賴的神經(jīng)元存活及保護(hù)作用的機(jī)制

杜 嵩，羅建紅，邱 爽 綜 述

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物系、衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州310058)

NMDA受體屬于谷氨酸受體，它在突觸傳遞和突觸可塑性中都發(fā)揮著非常重要的作用，其介導(dǎo)的興奮性毒性是腦缺血、缺氧和腦外傷等導(dǎo)致腦損傷的重要分子機(jī)制。但是，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在生理和某些病理情況下，NMDA受體的激活具有促進(jìn)神經(jīng)元存活及保護(hù)神經(jīng)元免受損傷的作用。

腦損傷/藥物療法;神經(jīng)元/藥物作用;突觸傳遞;NMDA受體;存活;機(jī)制

［JZhejiang Univ(Medical Sci)，2011，40(4):440-445.］

NMDA受體屬于谷氨酸受體，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中非常重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體。NMDA受體有三個(gè)編碼基因，分別編碼NR1、NR2、NR3 亞單位［1］。NR1 亞單位有一個(gè)甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)于形成功能性受體是必需的，沒有該亞單位的表達(dá)，新生小鼠會(huì)由于呼吸衰竭而在出生后幾小時(shí)內(nèi)死亡。NR1亞單位有8種剪切變體，可由NR1編碼基因的3個(gè)外顯子重排組合而成，幾乎全腦表達(dá)。NR2亞單位包括4個(gè)亞型(NR2A-D)。該亞單位有一個(gè)谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)，具有調(diào)節(jié)受體活動(dòng)的功能。該亞單位的表達(dá)具有區(qū)域性和時(shí)間特異性，NR2B和NR2D在胚胎時(shí)期全腦組織廣泛表達(dá)，而NR2A和NR2C分別在成年后的腦干和小腦組織表達(dá)，在NMDA受體復(fù)合物中，NR2決定了通道的導(dǎo)電性和動(dòng)力學(xué)特性以及對(duì)藥物的敏感性［2］。NR3由NR3A和 NR3B兩個(gè)亞型組成，還待進(jìn)一步研究其生理學(xué)意義和藥理學(xué)功能。NMDA受體對(duì)鈣離子有很高的通透性。當(dāng)它被激活時(shí)，可以產(chǎn)生鈣內(nèi)流，從而激活一系列的下游信號(hào)因子，參與神經(jīng)細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞。但是在某些病理情況下，如缺血缺氧、腦外傷等，谷氨酸大量釋放，大量的Ca2+進(jìn)入神經(jīng)元導(dǎo)致鈣超載，最終使神經(jīng)元變性壞死，出現(xiàn)病理情況下的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失或減退［3］。因此，NMDA受體一直是人們?cè)噲D有效治療腦中風(fēng)、腦外傷等疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)?？勺屓死Щ蟮氖?，NMDA受體的拮抗劑并沒有起到很好的臨床療效，雖然這其中有很多種因素，例如治療的時(shí)機(jī)，藥物的選擇性等等，但是，有一點(diǎn)是不容忽視的，那就是越來越多的研究提示，生理水平NMDA受體活性是有神經(jīng)保護(hù)作用的［4］，并且在某些病理?xiàng)l件下，NMDA受體的激活也具有保護(hù)神經(jīng)元免受損傷的作用。這為重新認(rèn)識(shí)NMDA受體的多面性提供了新的視角，正如Feng認(rèn)為的那樣，川劇中的變臉是自然界中最藝術(shù)的生命法則［5］。文中，先簡(jiǎn)要總結(jié)NMDA受體介導(dǎo)的興奮性毒性的分子機(jī)制，然后重點(diǎn)概括近20年來，人們對(duì)NMDA受體依賴的神經(jīng)元存活及神經(jīng)元保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 NMDA受體介導(dǎo)的興奮性毒性及分子機(jī)制

NMDA受體屬于離子型谷氨酸受體，當(dāng)它被激活時(shí)，除了對(duì)Na+、K+具有通透性之外，NMDA受體主要負(fù)責(zé)Ca2+的內(nèi)流。Ca2+是神經(jīng)元信號(hào)傳遞的第二信使，它介導(dǎo)了NMDA受體的很多生理功能。但是，在病理狀態(tài)下，比如腦損傷，低氧或者缺血損傷等，神經(jīng)元處于周圍谷氨酸水平較高的環(huán)境中，導(dǎo)致NMDA受體被大量激活，使得過多Ca2+內(nèi)流，產(chǎn)生鈣超載，引起神經(jīng)元的凋亡或者死亡［6］。

目前，關(guān)于NMDA受體介導(dǎo)的興奮毒性的信號(hào)通路已經(jīng)研究的比較透徹。例如，它可以通過激活GSK3β引起細(xì)胞凋亡。GSK3β可以激活PP1并抑制CREB產(chǎn)生興奮毒性。有研究發(fā)現(xiàn)，GSK3β的Ser9位點(diǎn)的磷酸化可以抑制其活性［7］。在神經(jīng)元存活通路中涉及到的 Akt、PKA、PKC和EKR1/2，可以通過磷酸化GSK3β的Ser9位點(diǎn)來抑制其活性，GSK3β的激活可以導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，抑制其活性可減輕凋亡的發(fā)生。NMDA受體過度激活，還可以通過nNOS通路引起神經(jīng)元的凋亡或死亡。nNOS系統(tǒng)被激活后可以產(chǎn)生氧化應(yīng)激，激活下游的 JNK和PARP分子，導(dǎo)致線粒體的功能紊亂和去極化作用增強(qiáng)。這些都是線粒體釋放凋亡因子的因素，然后發(fā)生一系列的凋亡后續(xù)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。Calpain通路的激活則是NMDA受體產(chǎn)生興奮性毒性的另一條通路。NMDA受體的過渡激活使Calpain激活，導(dǎo)致mGluR1α的分解，抑制Akt活性，使得線粒體加速釋放凋亡因子進(jìn)而促進(jìn)凋亡。

2 參與NMDA受體促進(jìn)神經(jīng)存活及神經(jīng)保護(hù)作用的信號(hào)通路

NMDA受體的神經(jīng)保護(hù)作用最初是在1994年被研究發(fā)現(xiàn)的。Gould小組發(fā)現(xiàn)，出生1周之內(nèi)的大鼠，如果在體阻斷NMDA受體的活性，可以導(dǎo)致健康的海馬神經(jīng)元數(shù)目的下降［8］。隨后，陸續(xù)有文章報(bào)道，發(fā)育早期，阻斷NMDA受體的活性可以導(dǎo)致很廣泛的凋亡，并增強(qiáng)缺血缺氧所造成的腦損傷［9-11］。更有意思的是，在成年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如果在缺血性腦損傷之后給予阻斷NMDA受體，那么可以加速神經(jīng)元的丟失［12］，并抑制海馬齒狀回新生神經(jīng)元的存活［13］。

為了能夠更有效地研究NMDA受體介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用的信號(hào)通路，人們開始嘗試建立細(xì)胞模型。最初，這些細(xì)胞模型主要是建立在用不同濃度的谷氨酸來處理小腦顆粒細(xì)胞基礎(chǔ)之上的［14］。但是，這大多都是一種非生理的情況，并且細(xì)胞外孵育谷氨酸可以同時(shí)激活突觸內(nèi)和突觸外的NMDA受體，并不是非常理想的細(xì)胞模型。隨后，英國的Bading小組和之后的Hardingham小組建立了一種全新的體外NMDA受體神經(jīng)保護(hù)的細(xì)胞模型［15-16］。他們發(fā)現(xiàn)，如果對(duì)神經(jīng)元，包括海馬神經(jīng)元和皮層神經(jīng)元，進(jìn)行饑餓處理，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡。但是，如果同時(shí)給予GABA受體的拮抗劑來提高神經(jīng)元的突觸前遞質(zhì)釋放，激活突觸后受體，可以逆轉(zhuǎn)饑餓所導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡，并且這個(gè)過程是NMDA受體依賴的。這一模型的建立極大地推動(dòng)了NMDA受體神經(jīng)保護(hù)作用分子機(jī)制的研究。下面總結(jié)NMDA受體參與神經(jīng)保護(hù)功能的幾條信號(hào)通路。

2.1 PI3K/Akt信號(hào)通路 PI3/Akt也稱蛋白激酶B(PKB)，是級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)途徑中的重要分子。在培養(yǎng)的小腦顆粒細(xì)胞，皮層神經(jīng)元和大鼠海馬神經(jīng)元的細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NMDA受體激活后，Ca2+入胞，以 Ca2+/camodulin的方式激活PI3K。該酶細(xì)胞膜上的PtdIns(4-5)P2催化為PtdIns(3-5)，并征募PDK1以及它的底物 Akt到細(xì)胞膜上，通過 PH(pleckstrin homology)結(jié)構(gòu)域與PtdIns(3-5)P3相互作用。PDK1和PDK2一起磷酸化并激活A(yù)kt，而后，Akt通過磷酸化失活GSK3β(glycogen synthase kinase 3β)來提高神經(jīng)元存活和生長。該通路對(duì)于NMDA受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來說具有神經(jīng)保護(hù)作用［17］。NMDA受體在生理水平被激活時(shí)可以產(chǎn)生激活A(yù)kt通路的生物學(xué)效應(yīng)，但是過度激活NMDA受體不但不能激活A(yù)kt通路的神經(jīng)保護(hù)作用，還會(huì)抑制Akt通路的作用導(dǎo)致神經(jīng)興奮毒性的加重。Akt不但參與NMDA受體激活的神經(jīng)保護(hù)作用，它還參與了抗凋亡作用，如使BAD(Bcl2/Bcl-XL-antagonist引起細(xì)胞死亡)磷酸化后失活，中止與其家族成員Bcl-2和Bcl-XL的相互作用;另外，JNK(c-Jun N-terminal kinase)/p38激活劑ASK1(apoptosis signal-regulating kinase 1)也可以被Akt的磷酸化所抑制［9，17］。

2.2 ERK信號(hào)通路 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)是真核細(xì)胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，作為絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的家族成員，在神經(jīng)元保護(hù)作用通路上起到重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)的大鼠皮層神經(jīng)元或小腦顆粒細(xì)胞，缺血缺氧預(yù)處理后，NMDA受體可以通過介導(dǎo)ERK1/2通路產(chǎn)生抗神經(jīng)元凋亡的作用，如果阻斷 ERK1/2，則可以完全消除NMDA受體對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用。另外，在氧糖剝奪的大鼠皮層神經(jīng)元細(xì)胞模型中也發(fā)現(xiàn)，缺血缺氧導(dǎo)致 NMDA受體激活，后者增加BDNF的釋放，BDNF進(jìn)一步激活 ERK1/2，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。如果在此模型下注入NMDA受體拮抗劑，可以使ERK1/2的活性降低，破壞NMDA受體的神經(jīng)保護(hù)作用。

2.3 Ca2+/Calmodulin依賴的激酶前存活信號(hào)途徑 雖然細(xì)胞外鈣離子的過多內(nèi)流是造成神經(jīng)元損傷的關(guān)鍵因素，但是，Ca2+/Calmodulin依賴的激酶如 CaMKK和 CaMKs，卻參與了NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，CaMKII和 CaMKIV 兩個(gè)激酶的抑制劑［18］，例如KN62，可以阻斷該通路的保護(hù)作用。Calmodulin抑制劑W13也有類似的功能。在NG108神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，撤除血清誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，可以由NMDA介導(dǎo)產(chǎn)生保護(hù)作用;但是，由于CaMK的激酶(CaMKK)顯性激活突變體形式，可以抑制NMDA產(chǎn)生的保護(hù)作用［19］。CaMKK神經(jīng)元保護(hù)作用的機(jī)制在于，它可以直接磷酸化和激活蛋白激酶Akt。我們?cè)谏衔闹?，已?jīng)提及Akt的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制［20］。

2.4 CREB通路和 NF-kB通路 轉(zhuǎn)錄因子CREB是一個(gè)重要的活性依賴的基因表達(dá)介導(dǎo)因子，CREB轉(zhuǎn)錄因子的Ser133位點(diǎn)磷酸化可以征募CBP，當(dāng)與CRE結(jié)合后，可以誘導(dǎo)CRE依賴的基因表達(dá)。Hardingham和他的同事發(fā)現(xiàn)［21］，在大鼠皮層神經(jīng)元中，突觸NMDA受體的激活誘導(dǎo)CREB(cAMP-response element binding protein)的Ser133位點(diǎn)磷酸化，激活CRE依賴的轉(zhuǎn)錄。其中［22］，兩個(gè)基因參與了突觸NMDA受體依賴的神經(jīng)保護(hù)。一個(gè)是BTG2，潛在的抗凋亡 CREB作用靶基因;另一個(gè)是BCL6，p53基因的轉(zhuǎn)錄抑制因子，同為潛在的CREB作用靶基因。

NF-kB是Rel家族的一員，屬于轉(zhuǎn)錄因子。NMDA受體的激活增加NF-kB的親和性，也提高了I-kB的磷酸化，參與NMDA受體的神經(jīng)保護(hù)作用［23］。還有一類受CRE調(diào)控的神經(jīng)營養(yǎng)因子 BDNF(brain-derived neurotrophic factor)，NMDA受體激活后上調(diào)其表達(dá)，提高神經(jīng)元的存活狀態(tài)。經(jīng)過長時(shí)間的研究，人們發(fā)現(xiàn)NMDA受體和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2-cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(ERK1/2-CREB)信號(hào)通路失耦聯(lián)導(dǎo)致BDNF表達(dá)下降［24］，可能是導(dǎo)致神經(jīng)元大量凋亡的原因。另外還有一些轉(zhuǎn)錄因子，如 Elk、SRF、NFAT、AP1 等是否參與 NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)保作用，還沒有詳細(xì)的機(jī)制闡釋，有待進(jìn)一步研究［25］。

3 NMDA受體神經(jīng)保護(hù)作用的亞單位依賴性

NMDA受體既具有神經(jīng)保護(hù)作用，又參與興奮毒性，目前并不是非常清楚NMDA受體這種雙重作用的分子機(jī)制。最初大家認(rèn)為，是NMDA受體介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流程度導(dǎo)致了功能的差異，中度的NMDA受體活性對(duì)神經(jīng)元是有益的，而如果大量激活NMDA受體，導(dǎo)致鈣超載，則導(dǎo)致細(xì)胞死亡。后來研究發(fā)現(xiàn)，NMDA受體NR2亞單位起到調(diào)節(jié)通道電生理和藥理特性，以及介導(dǎo)不同細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的作用。例如，含NR2A的NMDA受體亞型與含NR2B的NMDA受體亞型，在突觸可塑性中可能起到截然不同的作用［26-27］。那么，NMDA受體的神經(jīng)保護(hù)作用或者神經(jīng)損傷作用是否也同樣有這種亞單位的差異呢?對(duì)于這一問題，目前還沒有明確的定論。不過很多研究都傾向于含NR2B的受體亞型參與了NMDA受體介導(dǎo)的興奮毒性作用，而含 NR2A的受體亞型則參與了NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)元保護(hù)作用［28］。但是也有些研究提示，不同部位的NMDA受體介導(dǎo)不同的作用。例如Hardingham小組的研究提示，突觸部位NMDA受體的激活可以通過促進(jìn)PI3/Akt，ERK/CREB等通路激活，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，而突觸外NMDA受體的激活則更傾向于介導(dǎo)神經(jīng)損傷作用。在Hardingham的研究中同樣發(fā)現(xiàn)，NMDA受體的這種神經(jīng)保護(hù)作用是可以被ifenprodil所阻斷。這提示此作用是含NR2B的NMDA受體亞型所依賴的。本實(shí)驗(yàn)室的研究也提示，神經(jīng)元饑餓模型的NMDA受體保護(hù)作用可以被ifenprodil阻斷，但是不能被PPPA(含NR2A的NMDA受體亞型拮抗劑)阻斷(數(shù)據(jù)未發(fā)表)。當(dāng)然，NMDA受體的功能還有可能受到不同的發(fā)育階段，不同的腦區(qū)，甚至不同的疾病模型的影響。最近研究發(fā)現(xiàn)，在NMDA受體龐大的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中，存在一些關(guān)鍵因子，影響或決定了NMDA受體功能的導(dǎo)向。例如 DAPK1(death-associated protein kinase)，腦缺血可以將DAPK1征募到突觸外的NMDA受體，導(dǎo)致NR2B亞單位S1303位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，改變通道功能，并最終引起細(xì)胞凋亡/死亡［29］。因此，我們還不能肯定地說究竟是哪種受體亞型，或者哪種細(xì)胞定位的受體決定了NMDA受體介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)或者神經(jīng)損傷功能。

4 對(duì)NMDA受體研究的展望

目前的研究提示，對(duì)于神經(jīng)元來說，其生物學(xué)反應(yīng)對(duì)NMDA或者谷氨酸的感受過程可以用鐘型曲線來描述:當(dāng)刺激逐漸增加時(shí)神經(jīng)元的興奮性反應(yīng)增加，到達(dá)最高峰后，刺激的增加導(dǎo)致神經(jīng)元反應(yīng)的下降，即經(jīng)典的鐘型反應(yīng)曲線學(xué)說［17］(classic bell-shaped curve model)，適度的NMDA受體激活能夠提供神經(jīng)元存活的幾率，過弱或過強(qiáng)的對(duì)NMDA受體的刺激都會(huì)引起神經(jīng)元的死亡［29］。Ca2+又是死亡信號(hào)痛路中最為重要的第二信使，鈣離子濃度的閾值是一個(gè)分界點(diǎn)。該閾值(threshold)濃度是激活神經(jīng)元存活通路信號(hào)的全程扳機(jī)點(diǎn)(trigger point)，通過下游信號(hào)通路上的PI3K、ERK1/2、CaMKIV的激活產(chǎn)生神經(jīng)元存活效應(yīng)，一旦Ca2+超過該閾值就會(huì)發(fā)生毒性水平的一些列生化事件，激活具有神經(jīng)毒性的信號(hào)通路，通過激活Calpain、線粒體Ca2+重吸收或者NO的產(chǎn)生，造成使神經(jīng)元死亡的嚴(yán)重后果［30］。適當(dāng)?shù)丶せ頝MDA受體有利于神經(jīng)元的存活和神經(jīng)元保護(hù)作用，過度地激活NMDA受體后，只會(huì)產(chǎn)生相反的生物學(xué)效應(yīng)，致死神經(jīng)元。因此，在將來針對(duì)神經(jīng)保護(hù)作用的藥物研發(fā)中，NMDA受體的這一特點(diǎn)都需要更加引起人們的重視。

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Mechanism of NMDA receptor-dependent neuronal survival and neuroprotection

DU Song，LUOJian-hong，QIU Shuang
(Institute of Neuroscience，College of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310058，China)

NMDA(N-methyl-D-aspartate)receptors are a subtype of glutamate receptor，and play an important role in both synaptic transmission and synaptic plasticity.When excessively excited，NMDA receptors can cause cell death in many neuropathological scenarios such as OGD(oxygen and glucose deprivation)and brain injury.However，recent studies have revealed that under the physical and some pathological conditions，NMDA receptor could promote neuronal survival and protect neurons from damage.

Brain injuries/drug ther;Neurons/drug eff;Synaptic transmission;NMDA receptor;Survival;Mechanism

R 651.15

A

1008-9292(2011)04-0440-06

http:∥www.journals.zju.edu.cn/med

10.3785/j.issn.1008-9292.2011.04.017

2010-11-15

2011-01-25

國家“蛋白質(zhì)重大科學(xué)研究計(jì)劃”項(xiàng)目(2010CB912002);國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(30730038);浙江省自然科學(xué)基金(Y2100425).

杜 嵩(1982-)，男，碩士研究生，神經(jīng)生物學(xué)專業(yè).

邱 爽(1976-)，女，博士，副教授，從事神經(jīng)生物學(xué)研究;E-mail:qiushly@zju.edu.cn

［責(zé)任編輯 張榮連］