北京市保健品化妝品技術(shù)審評(píng)中心 劉彬 劉澤龍 于春媛 劉東紅

▲企業(yè)核查人員現(xiàn)場(chǎng)查看生產(chǎn)設(shè)備

2 生產(chǎn)過(guò)程與中間控制

生產(chǎn)過(guò)程的每個(gè)工序都是質(zhì)量控制點(diǎn)。批記錄包括批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄。保健食品批記錄應(yīng)當(dāng)與藥品批記錄的概念基本一致，即批記錄應(yīng)是批產(chǎn)品生產(chǎn)全過(guò)程的完整記錄，包括所用物料、設(shè)施設(shè)備運(yùn)行和人員操作的文件。一個(gè)完整的批生產(chǎn)記錄應(yīng)能準(zhǔn)確地反映生產(chǎn)中各工序的任務(wù)、時(shí)間、批次、用料、操作、數(shù)量、質(zhì)量、技術(shù)數(shù)據(jù)、操作人、復(fù)核人等實(shí)際情況，也能反映質(zhì)量管理部門對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的監(jiān)控情況[1]。批記錄記載了所生產(chǎn)的每一批產(chǎn)品的全部情況，或者可以說(shuō)它能反映出所生產(chǎn)的批與其標(biāo)準(zhǔn)的一致性程度[2]。它是保證保健食品產(chǎn)品質(zhì)量十分重要的軟件，反映了整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程對(duì)保健食品良好生產(chǎn)規(guī)范的遵循情況，使對(duì)有缺陷產(chǎn)品的調(diào)查與追溯成為可能。從這些文件記錄中，可對(duì)生產(chǎn)中出現(xiàn)的各種異常進(jìn)行調(diào)查，也可對(duì)成品所涉及的各種物料情況進(jìn)行調(diào)查。針對(duì)生產(chǎn)過(guò)程和中間控制流程，主要發(fā)現(xiàn)以下7 類問(wèn)題：

2.1 試制量與生產(chǎn)規(guī)模不匹配。某些試制單位的設(shè)備額定量過(guò)大，而申報(bào)者對(duì)送檢批次的數(shù)量要求小于設(shè)備的最小生產(chǎn)量，這可能導(dǎo)致試制單位僅生產(chǎn)一批樣品卻分成三批并賦予三個(gè)批號(hào)的現(xiàn)象發(fā)生。在核查過(guò)程中，曾經(jīng)遇到用200L槽式混合機(jī)混合5 公斤的記錄，按照槽式混合機(jī)的工作原理，這項(xiàng)工作是無(wú)法完成的，因此，核查人員應(yīng)當(dāng)對(duì)該生產(chǎn)過(guò)程的真實(shí)性產(chǎn)生懷疑。

2.2 批記錄中未體現(xiàn)控制參數(shù)的記錄項(xiàng)。主要有兩種表現(xiàn)：一是申報(bào)資料明確規(guī)定了生產(chǎn)過(guò)程中有關(guān)的控制參數(shù)，而批生產(chǎn)記錄中卻找不到這些參數(shù)的記錄項(xiàng)。二是申報(bào)資料中沒(méi)有規(guī)定生產(chǎn)過(guò)程中有關(guān)的控制參數(shù)，批生產(chǎn)記錄未記錄。這兩方面皆不符合批記錄要求，缺失控制參數(shù)會(huì)在出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)無(wú)法追溯，難以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

2.3 缺乏中間品的控制過(guò)程。中間品的控制是保健食品良好生產(chǎn)規(guī)范重要內(nèi)容之一，保健食品生產(chǎn)單位應(yīng)當(dāng)有中間品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及操作規(guī)范。對(duì)于新產(chǎn)品申報(bào)的試制而言，大多數(shù)試制單位并未按照中間品控制管理文件進(jìn)行，僅按照申報(bào)者提供的生產(chǎn)工藝一蹴而就，批記錄體現(xiàn)不出中間品的檢測(cè)數(shù)量和檢驗(yàn)記錄。此外，某些試制單位提供了虛假的中間品檢驗(yàn)記錄，檢驗(yàn)記錄與批記錄一比對(duì)，中間品檢測(cè)需要6 個(gè)小時(shí)，而在這6 個(gè)小時(shí)內(nèi)，成品已經(jīng)生產(chǎn)完畢。

2.4 設(shè)備使用記錄缺乏整體性和連續(xù)性。物料質(zhì)量管理與控制流程中的出入庫(kù)記錄臺(tái)賬類似，個(gè)別試制單位的設(shè)備使用記錄體現(xiàn)在單一產(chǎn)品上，不能以臺(tái)賬的形式表現(xiàn)出來(lái)，缺乏記錄一段時(shí)期內(nèi)設(shè)備使用的整體性和連續(xù)性，對(duì)此，核查人員也可對(duì)產(chǎn)品真實(shí)性產(chǎn)生懷疑。例如，某單位槽式混合機(jī)的記錄中，無(wú)法看出一段時(shí)期內(nèi)有多少產(chǎn)品經(jīng)過(guò)該設(shè)備，運(yùn)行時(shí)間為多少。

2.5 缺乏物料平衡記錄。物料平衡記錄是一項(xiàng)很重要的記錄。通過(guò)物料平衡，能清晰看出物料的流向，反映出各崗位投入物料的全部去處，確保投料正確，不會(huì)產(chǎn)生混料、交叉污染等質(zhì)量問(wèn)題。個(gè)別試制單位將物料平衡概念與收率概念混淆，沒(méi)有規(guī)范地計(jì)算物料平衡（可能會(huì)無(wú)法追蹤物料的去處），此批的剩余物料便可能混入下一步驟或其他產(chǎn)品，后果不堪設(shè)想。還有個(gè)別試制單位僅做例行公事的記錄，并未真正追蹤剩余物料去處。文件資料不真實(shí)同樣會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。

2.6 缺乏清場(chǎng)記錄。清場(chǎng)是對(duì)每批產(chǎn)品的每一個(gè)生產(chǎn)階段完成后的清理和工作小結(jié)，是生產(chǎn)和質(zhì)量管理的一項(xiàng)重要工作內(nèi)容。目前不少試制單位對(duì)清場(chǎng)記錄不重視，忽視清場(chǎng)過(guò)程的完整性，認(rèn)為清場(chǎng)工作就是清潔衛(wèi)生，清場(chǎng)記錄不完整、不及時(shí)、不認(rèn)真、不標(biāo)記清場(chǎng)時(shí)間，某些企業(yè)的清場(chǎng)記錄甚至只有一張清場(chǎng)合格證。核查過(guò)程中曾發(fā)現(xiàn)過(guò)清場(chǎng)時(shí)間與生產(chǎn)時(shí)間順序有悖邏輯的案例。

▲企業(yè)核查人員現(xiàn)場(chǎng)核查批記錄

2.7 批記錄不規(guī)范。主要表現(xiàn)在：專人將統(tǒng)一抄寫后的各崗位操作記錄作為批記錄，導(dǎo)致不同環(huán)節(jié)、不同工序、不同人員的操作記錄筆跡相同，更有甚者，連操作人簽名的筆跡都相同；記錄不整潔、字跡不清晰，存在任意涂改和記錄撕毀現(xiàn)象，這可能是數(shù)據(jù)采集不可靠的證據(jù)；數(shù)據(jù)更改的地方?jīng)]有簽名確認(rèn)；同一人員在不同生產(chǎn)環(huán)節(jié)簽字的筆跡不一樣，這也可能導(dǎo)致產(chǎn)品記錄存在真實(shí)性問(wèn)題。

3 成品質(zhì)量管理與控制

成品質(zhì)量管理與控制流程主要包括成品檢驗(yàn)和庫(kù)存控制。成品檢驗(yàn)直接決定成品的質(zhì)量。成品庫(kù)存控制包括出入庫(kù)記錄，決定了產(chǎn)品的流向。通過(guò)核查發(fā)現(xiàn)，一些試制單位主要存在5 個(gè)問(wèn)題。

3.1 能夠提供成品檢驗(yàn)報(bào)告，但無(wú)法提供檢驗(yàn)原始記錄、儀器使用記錄或者是無(wú)連續(xù)的儀器使用記錄。這個(gè)問(wèn)題現(xiàn)在已不多見，但仍然存在。保健食品注冊(cè)相關(guān)法律法規(guī)也未對(duì)成品檢驗(yàn)報(bào)告及相關(guān)記錄提出要求。筆者認(rèn)為，單純的成品檢驗(yàn)報(bào)告不足以認(rèn)定該單位進(jìn)行了成品的品質(zhì)檢驗(yàn)，原始記錄及相關(guān)儀器的使用記錄才能佐證這一事實(shí)。此外，大部分試制單位不具備全項(xiàng)檢驗(yàn)?zāi)芰?。有些申?bào)單位注重產(chǎn)品的質(zhì)量，出廠前將部分樣品送到有資質(zhì)的檢驗(yàn)單位進(jìn)行檢測(cè)，但在核查過(guò)程中不能提供檢驗(yàn)單位的委托協(xié)議。這種做法初衷雖好但欠規(guī)范。

3.2 檢驗(yàn)原始記錄存在真實(shí)性問(wèn)題?，F(xiàn)今，絕大部分試制單位都能提供完整和連續(xù)的檢驗(yàn)臺(tái)帳，但仍存在一些真實(shí)性問(wèn)題。例如，產(chǎn)品有樣品稱量值的小數(shù)點(diǎn)位數(shù)與所使用的分析天平不匹配；涉及到圖譜的檢驗(yàn)原始記錄中的關(guān)鍵信息，如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間與原始數(shù)據(jù)文件名和采集時(shí)間不一致，出現(xiàn)報(bào)告時(shí)間早于采集時(shí)間等現(xiàn)象。

3.3 成品出入庫(kù)記錄缺乏邏輯性。成品出入庫(kù)記錄反映不出成品檢驗(yàn)抽取的數(shù)量。例如，成品入庫(kù)500 盒，出庫(kù)5 盒用于檢驗(yàn)，最終申報(bào)單位還是提走500盒。這對(duì)產(chǎn)品真實(shí)性也有一定影響。

3.4 成品流向難以說(shuō)清。生產(chǎn)量大，但現(xiàn)場(chǎng)所見樣品遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于生產(chǎn)量，流向證據(jù)不足。由于是申報(bào)者委托加工的試制產(chǎn)品，幾乎所有試制單位的成品出庫(kù)都顯示為被申報(bào)單位提走。再接著詢問(wèn)申報(bào)單位，不能明確提供試制產(chǎn)品的流向。3.5 其他問(wèn)題。試制單位成品管理比較混亂。樣品包裝簡(jiǎn)陋，樣品標(biāo)簽與申報(bào)資料提供標(biāo)簽不符，缺少基本信息，或包裝不完全，如申報(bào)資料中為盒，實(shí)際為板。

4 其他真實(shí)性問(wèn)題及其原因

在北京市藥品監(jiān)督管理局申報(bào)的產(chǎn)品中，絕大部分的試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)都在外省局，大多委托當(dāng)?shù)厥【謱?duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行核查。因此，試制現(xiàn)場(chǎng)核查往往先于試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查，導(dǎo)致了一些問(wèn)題出現(xiàn)，如試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)做過(guò)變更，或者產(chǎn)品名稱做過(guò)變更。

4.1 保健食品注冊(cè)滯后，監(jiān)督機(jī)制亟待建立。我國(guó)對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品的規(guī)范管理起步晚，法律法規(guī)的建設(shè)始終落后于醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，而保健食品的法律法規(guī)建設(shè)更是遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于藥品。目前，保健食品研究并未提上法律法規(guī)的層面，僅以試制和試驗(yàn)代替，現(xiàn)行法規(guī)對(duì)試制和試驗(yàn)的開展缺乏有效監(jiān)督，對(duì)違法違規(guī)者缺乏有力的懲處。此外，由于核查項(xiàng)目籠統(tǒng)、粗糙，很多現(xiàn)場(chǎng)原始記錄和核查細(xì)節(jié)的判定存在較大的個(gè)人裁量權(quán)，缺乏科學(xué)、嚴(yán)格和完善的現(xiàn)場(chǎng)核查機(jī)制，因此，個(gè)別申報(bào)單位和試制試驗(yàn)機(jī)構(gòu)懷著投機(jī)取巧的心理，鉆法律法規(guī)空子，隨意更改原始實(shí)驗(yàn)記錄，偽造各種記錄。

4.2 核查人員專業(yè)素質(zhì)參差不齊。核查人員的水平直接關(guān)系著申報(bào)產(chǎn)品真實(shí)性的判定，也反映了藥監(jiān)系統(tǒng)保健食品核查隊(duì)伍的整體水平。核查員在核查工作中如果缺乏必要的專業(yè)技能和核查經(jīng)驗(yàn)，就會(huì)造成記錄中的很多關(guān)鍵點(diǎn)被忽略，從而導(dǎo)致申報(bào)單位和試制單位虛假的記錄合法化。

4.3 試制單位難以履行相應(yīng)管理職責(zé)。盡管每一個(gè)試制單位都取得了保健食品相對(duì)應(yīng)劑型的衛(wèi)生許可證或保健食品良好生產(chǎn)規(guī)范證書，但生產(chǎn)過(guò)程中卻很難用制度和質(zhì)量管理文件給予指導(dǎo)、約束。究其原因，一是與保健食品企業(yè)規(guī)模較小，人員素質(zhì)較低，管理不到位有關(guān)；二是與質(zhì)量管理部門人員不足有關(guān)。很多保健食品生產(chǎn)過(guò)程的監(jiān)督管理只能由車間自己負(fù)責(zé)，有的廠甚至連中間品和成品檢驗(yàn)也由車間自己負(fù)責(zé)。其真實(shí)的檢驗(yàn)情況可想而知。車間只是生產(chǎn)部門，不可能履行好質(zhì)量保證的責(zé)任，三是與質(zhì)量管理人員流動(dòng)頻繁有關(guān)，這種現(xiàn)狀存在于大部分保健食品生產(chǎn)企業(yè)，導(dǎo)致檢驗(yàn)記錄混亂，缺乏規(guī)范性。更有甚者，在利益驅(qū)使下，試制單位幫助申報(bào)單位編造試制相關(guān)記錄。

4.4 申報(bào)單位未發(fā)揮應(yīng)有的指導(dǎo)作用。很多申報(bào)單位把原輔料往試制單位一送，就成“甩手掌柜”了。孰不知，從產(chǎn)品立項(xiàng)、配方研究到工藝研究都掌握了第一手資料，申報(bào)單位的指導(dǎo)可以讓試制單位少走很多彎路，也對(duì)試制單位起到“質(zhì)量跟蹤檢查員”的監(jiān)督作用。

5 規(guī)范化管理的建議

5.1 對(duì)立法的建議

5.1.1 建立統(tǒng)一細(xì)化的核查標(biāo)準(zhǔn)，避免核查人員過(guò)多依賴于主觀判斷。核查細(xì)則應(yīng)當(dāng)包括以下9 個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：①不能僅依靠試制單位有保健食品衛(wèi)生許可證或者保健食品良好生產(chǎn)規(guī)范證書就判定試制單位是按照相關(guān)要求進(jìn)行生產(chǎn)，試制產(chǎn)品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)是在相關(guān)制度和管理文件的指導(dǎo)下進(jìn)行并完成的，核查人員進(jìn)行核查時(shí)，試制單位必須提供對(duì)應(yīng)的制度和管理文件；②申報(bào)單位進(jìn)行樣品試制前必須有工藝研究步驟，無(wú)論是自行完成的，還是委托試制單位完成的，都必須有完整的工藝研究記錄；③申報(bào)單位與試制單位在產(chǎn)品試制之前必須簽訂委托加工合同，合同條款須細(xì)化，合同內(nèi)容不但要涉及委托產(chǎn)品名稱、數(shù)量和加工費(fèi)用，還應(yīng)包括雙方的責(zé)任和義務(wù)、雙方如何保證所生產(chǎn)的保健食品質(zhì)量、如何做到產(chǎn)品批次檢測(cè)合格等符合法律法規(guī)的規(guī)定要求，并予以公證；④提供原料購(gòu)貨來(lái)源原件，以保證原料的合法來(lái)源；⑤原輔料不但需要有供貨商提供的檢驗(yàn)報(bào)告，在入庫(kù)前還要由質(zhì)量管理部門進(jìn)行檢驗(yàn)；⑥保健食品良好生產(chǎn)規(guī)范要求的各項(xiàng)記錄都必須有可追溯性，應(yīng)當(dāng)以臺(tái)帳形式的記錄為主，記錄須完整和連續(xù)；⑦核查人員對(duì)檢驗(yàn)報(bào)告的數(shù)據(jù)有疑問(wèn)，現(xiàn)場(chǎng)可以要求企業(yè)重新進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證數(shù)據(jù)的真實(shí)性；⑧核查現(xiàn)場(chǎng)，要求企業(yè)提供成品的流向證明；⑨完善抽樣機(jī)制。

5.1.2 構(gòu)建信息化平臺(tái)，建立保健食品研究備案制度。要求保健食品申報(bào)單位在進(jìn)行保健食品試制和試驗(yàn)的各個(gè)階段將研究工作內(nèi)容和時(shí)間節(jié)點(diǎn)及時(shí)錄入到信息平臺(tái)，這樣進(jìn)入申報(bào)階段后，核查人員可以按照錄入的信息進(jìn)行核查，考察其試制和試驗(yàn)情況是否與錄入的內(nèi)容和時(shí)間相符。由于信息是提前錄入的，無(wú)法事后修改，避免了申報(bào)企業(yè)編造數(shù)據(jù)和記錄的情況發(fā)生。

5.2 對(duì)核查員的規(guī)范化管理要求

5.2.1 建立核查員管理制度。加強(qiáng)對(duì)核查員的考核，將不合格者淘汰出檢查員隊(duì)伍；開展核查員的再培訓(xùn)，提高專業(yè)水平；重視核查員的法律法規(guī)培訓(xùn)，增強(qiáng)執(zhí)法能力。保健食品注冊(cè)核查員的專業(yè)水平是評(píng)價(jià)申報(bào)保健食品試制和試驗(yàn)過(guò)程的合法性、真實(shí)性和規(guī)范性的先決條件。只有提高保健食品注冊(cè)核查隊(duì)伍的整體業(yè)務(wù)水平，才能更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)剡M(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，嚴(yán)格執(zhí)行保健食品注冊(cè)核查標(biāo)準(zhǔn)。

5.2.2 增加核查員檢查行為的靈活性。這一點(diǎn)除取決于核查細(xì)則的要求外，還取決于核查思路的建立，及對(duì)生產(chǎn)實(shí)際業(yè)務(wù)基礎(chǔ)知識(shí)的了解掌握。檢查的方式和關(guān)鍵點(diǎn)，核查員必須做到心中有數(shù)。要體現(xiàn)“他做你查”而不是“你說(shuō)他做”。在保證產(chǎn)品真實(shí)性的基礎(chǔ)上，管理或記錄中的非原則性缺陷可以指出，但不作為核查結(jié)果，目的是幫助企業(yè)、促進(jìn)企業(yè)規(guī)范生產(chǎn)。在檢查方式上也應(yīng)有所轉(zhuǎn)換，既有正向追蹤又有逆向核查， 有全面檢查也有針對(duì)性抽查。

5.3 對(duì)試制單位和申報(bào)單位規(guī)范化管理要求。在保健食品注冊(cè)的過(guò)程中，試制單位應(yīng)嚴(yán)格按照保健食品良好生產(chǎn)規(guī)范的要求進(jìn)行申報(bào)樣品的試制。嚴(yán)格依據(jù)管理制度和文件對(duì)企業(yè)進(jìn)行管理，完善自律機(jī)制，嚴(yán)格把關(guān)各個(gè)環(huán)節(jié)，以提高產(chǎn)品質(zhì)量，保證產(chǎn)品安全。主要體現(xiàn)在：①充分發(fā)揮試制單位質(zhì)量管理部門的作用，真正履行從原輔料進(jìn)廠、生產(chǎn)制造、成品放行全過(guò)程與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的控制和管理職責(zé)，做到事前監(jiān)控、過(guò)程監(jiān)控和事后追蹤；②完善企業(yè)內(nèi)部記錄管理制度，使操作人員以科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度、良好的工作習(xí)慣、實(shí)事求是的原則，保證各項(xiàng)記錄及時(shí)、準(zhǔn)確、真實(shí)、完整。在整理提交申報(bào)資料時(shí)，應(yīng)有專人查對(duì)原始記錄。按照保健食品良好生產(chǎn)規(guī)范的要求，完善原輔料出入庫(kù)記錄、批記錄、成品檢驗(yàn)記錄、成品出入庫(kù)記錄等；③逐步淘汰人工管理模式，采用信息化管理模式，將各種記錄整合在同一個(gè)平臺(tái)，方便批質(zhì)量追蹤調(diào)查；④樣品生產(chǎn)過(guò)程中存在原料提取工藝在外單位完成的情況，在原始記錄中對(duì)此應(yīng)有詳細(xì)的記錄，應(yīng)如實(shí)記錄原料出庫(kù)、入庫(kù)的數(shù)量和時(shí)間，還應(yīng)包括委托合同及提取單位提供的提取記錄，以便查對(duì)。

申報(bào)單位作為保健食品注冊(cè)行為的主體，對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)的真實(shí)性和規(guī)范性負(fù)有主要責(zé)任，并對(duì)產(chǎn)品的最終質(zhì)量負(fù)責(zé)。因此，加強(qiáng)對(duì)申報(bào)單位的規(guī)范是完善保健食品注冊(cè)和保障產(chǎn)品質(zhì)量的重點(diǎn)。在生產(chǎn)過(guò)程中，申報(bào)單位應(yīng)向試制單位派駐專業(yè)的質(zhì)量監(jiān)控人員，沒(méi)有經(jīng)過(guò)該質(zhì)量監(jiān)控人員的復(fù)核和簽字，原料及成品不能入庫(kù)或出庫(kù)。質(zhì)量監(jiān)控人員應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)控產(chǎn)品的每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)及操作過(guò)程，保證產(chǎn)品質(zhì)量。此外，申報(bào)單位委托其他有資質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行全項(xiàng)檢測(cè)，應(yīng)簽定委托檢驗(yàn)合同，明晰雙方責(zé)任，做到既保障自己的權(quán)利，也符合核查要求。