姜 艷, 卜云飛, 李正義, 孫小強(qiáng)

(常州大學(xué) 江蘇省精細(xì)石油化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇 常州 213164)

具有天然旋光度的酒石酸作為手性源在手性合成中得到了廣泛應(yīng)用，其經(jīng)典衍生物TADDOL催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)的效果非常顯著[1～6]。野衣良志等[7]從多種底物高選擇性不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)金屬與手性配體所形成的配位螯合物，能在催化過程中營造良好的手性環(huán)境，發(fā)揮最佳的手性催化性能，提高產(chǎn)物的光學(xué)選擇性。

Hiyoshizo Kotsuki等[8]報(bào)道吡啶衍生物擁有很好的螯合金屬的能力，在配位化學(xué)和超分子化學(xué)中得到廣泛應(yīng)用。用具有天然旋光度的酒石酸與之反應(yīng)生成的化合物可與適當(dāng)?shù)慕饘倥湮唬纬傻呐浜衔锟梢燥@著提高不對(duì)稱加成反應(yīng)的立體選擇性和對(duì)映選擇性。

本文以L-(+)-酒石酸，α-吡啶甲酸(4a)，煙酸(4b)，異煙酸(4c)等為原料，經(jīng)酯化、縮合、還原、DCC-DMAP催化酯化等反應(yīng)合成了3個(gè)新型手性多齒配體——(4R,5R)-1,3-二氧戊環(huán)-2-苯基-4,5-二-2-吡啶甲酸酯(5a), (4R,5R)-1,3-二氧戊環(huán)-2-苯基-4,5-二-3-吡啶甲酸酯(5b), (4R,5R)-1,3-二氧戊環(huán)-2-苯基-4,5-二-4-吡啶甲酸酯其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR, IR, LC-MS表征，用高斯軟件HF/6-31G模擬了5a可能的分子結(jié)構(gòu)。

CompabcAr N- N- N-

Scheme1

5具有一定的空腔結(jié)構(gòu)，有一定的剛性和柔性，期望通過其N,O原子與Zr， Zn， Cu， Ni等金屬離子產(chǎn)生較強(qiáng)的配位效果，為手性催化反應(yīng)的立體選擇性和對(duì)映選擇性的提高探索新的思路。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

WRS-2型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未經(jīng)校正);Perkin-Elmer 141型旋光儀;Bruker ARX-500 MHz核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));FT/IR 8400S型紅外光譜儀(KBr壓片);島津LCMS-2010 EV型質(zhì)譜議。

L-(+)-酒石酸,分析純，浙江蘭溪盛達(dá)酒石酸有限公司;α-吡啶甲酸、煙酸、異煙酸,分析純，上海潤捷化學(xué)試劑有限公司;4-二甲氨基吡啶(DMAP),分析純，武漢瑞基化工有限公司;二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),分析純，天津義亨科技發(fā)展有限公司;其余所用試劑均為市售分析純。

1．2 合成

(1) L-(+)-酒石酸二甲酯(1)的合成[9]

(2) (4R,5R)-1,3-二氧戊環(huán)-2-苯基-4,5-二羧酸二甲酯(2)的合成

在帶有分水器的干燥三口燒瓶中加入1 19.0 g(86.36 mmol)，苯甲醛13.6 g(128.00 mmol), NaHSO40.154 g(1.28 mmol)，甲苯70 mL，攪拌下回流反應(yīng)至分水器中無水分出(約2.5 h)。加水50 mL，分液，水層用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)層，旋蒸脫溶，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得淡黃色固體218.0 g，收率79%， m.p.80.3 ℃～82.6 ℃(同文獻(xiàn)值[10]);1H NMRδ: 7.57～7.59(m, 2H, PhH), 7.39～7.42(m, 3H, PhH), 6.15(s, 1H, PhCH), 4.98～4.99(d,J=5.0 Hz, 1H, CH), 4.86 ～ 4.87(d,J=5.0 Hz, 1H, CH), 3.87(s, 3H, CH3), 3.83(s, 3H, CH3)。

(3) (4R,5R)-1,3-二氧戊環(huán)-2-苯基-4,5-二乙醇(3)的合成[10～12]

在干燥的三口燒瓶中加入LiAlH45.7 g(146 mmol)，無水THF 10 mL，攪拌下于0 ℃左右滴加215.0 g(56 mmol)的THF(60 mL)溶液，滴畢，回流反應(yīng)2 h。加水10 mL，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有機(jī)層，旋蒸除去大部分溶劑后經(jīng)柱層析[洗脫劑:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1 ∶3]分離得白色固體3 8.0 g，收率56%, m.p.57.4 ℃～58.2 ℃;1H NMRδ: 7.42(s, 2H, PhH), 7.38～7.41(m, 3H, PhH), 5.98(s, 1H, PhCH), 4.16～4.21(m, 2H, CH), 3.77～3.91(m, 4H, CH2), 1.66(s, 1H, OH)。

(4)5的合成(以5a為例)

在干燥的三口燒瓶中加入3 0.3 g(1.43 mmol)， 4a0.386 g(3.14 mmol)， DCC 0.646 g(3.14 mmol)， DMAP 0.035 g(0.285 mmol)和干燥的CH2Cl210 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)[TLC跟蹤,展開劑：V(丙酮)∶V(石油醚)=1 ∶1]。過濾,濾液旋干,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶7)分離得白色固體5a。

用類似方法合成白色固體5b和5c。

2 結(jié)果與討論

2.1 5a的分子結(jié)構(gòu)

通過高斯軟件從頭計(jì)算法HF/6-31G得到5a的最優(yōu)化結(jié)構(gòu)示意圖(圖1)及氮氧原子間距(表1)。由圖1和表1可以看出，空間位置和原子間距表明此類配體具有良好配位結(jié)構(gòu)。

圖1 5a的最優(yōu)化結(jié)構(gòu)示意圖*

表1 5a的氮氧原子間距*

*高斯軟件從頭計(jì)算法

2.2 合成

在1的合成中，用硫酸等酸催化，會(huì)有單取代酯生成;而采用SOCl2和甲醇的一步法則完全轉(zhuǎn)化為雙酯，沒有副反應(yīng)發(fā)生，后處理簡單，反應(yīng)完全，產(chǎn)率高。

在2的合成中，以NaHSO4為催化劑,相比磷鎢酸，對(duì)甲基苯磺酸等催化劑來說，后處理簡單且產(chǎn)率最高。

在3的合成中，考慮到目前的文獻(xiàn)大多使用乙醚，但乙醚的沸點(diǎn)低，反應(yīng)難以完全，轉(zhuǎn)化率太低。嚴(yán)格除水后的THF比較好，轉(zhuǎn)換率高，而且后處理十分簡單，產(chǎn)率高。

在5的合成中，嘗試了多種溶劑。THF等溶劑對(duì)煙酸，異煙酸的溶解性好，但生成的中間體極易從THF溶液中析出而使反應(yīng)不能繼續(xù)進(jìn)行。二氯甲烷對(duì)原料的溶解性雖然較差，但隨著時(shí)間的延長，反應(yīng)原料可完全轉(zhuǎn)化，最后以較高產(chǎn)率得到最終產(chǎn)品。

[1] Schimidt B, Seebach D. Catalytic and stoichiometricenantioselective addition of diethylzinc to aldehydes using a novel chiral spriotitanate[J].Angew Chem,Int Ed Engl,1991,30(1):99-101.

[2] Harriman J, Lambro A, Poulos Deslongchamps G. In silico correlation of enantioselectivity for the TADDOL catalyzed asymmetric hetero-Diels-Alder reaction[J].Tetrahedron Lett,2007,48(4):689-692.

[3] Laura T K, Scott N, Mlynarski,etal. Pt-catalyzed enantioselection diboration of terminal of terminal alkenes alkenes with B2(pin)2[J].J Am Chem Soc,2009,131(37):13210-13211.

[4] Seebach D, Marti R E, Hintermann M. Polymer and dendrimer-bond Ti-TADDOLates in catalytic(stoichiometric) enantioselective reaction:Are penta-coordinate cationic Ti complexes the catalytically active species[J].Helv Chin Acta,1996,79(6):1710-1740.

[5] Qian C T, Gao F F, Sun J. First application of amino-TADDOL derivatives in enantioselectiv-eaddition of diethylzinc to aryl aldehydes:e.ect of substituents on thenitrogenatom[J].Tetrahedron:Asymmetry,2000,11(8):1733-1740.

[6] David H, McConville, Jennifer R W,etal. Synthesis of chiral molybdenum ROMP initiators and allcis highly tactic poly(2,3-R2norbornadiene)(R=CF3or CO2Me)[J].Am Chem Soc,1993,10(55):4413-4414.

[7] Noyori R. Asymmetric catalysis by chiral metal-complexes[J].Chemtech,1992,22(6):360-367.

[8] Hiyoshizo K, Kiyoshi I. A novel synthesis of optically activeC2-symmetric pyridine derivatives,efficient reaction of chiral triflates with 2-piconlyllithium reagents[J].Tetrahedron:Asymmetry,1995,6(5):1165-1174.

[9] Tapasi Chatterjee, Subhagata Chattopadhyay. A simple,convenient and expeditious route to methyl esters of carboxylic acid by thionyl chloride-methanol[J].Oriental Journal of Chemistry,2002,18(2):187-190.

[10] Tsujimoto T, Ito Y. Concise syntheses of immunostimulating glycolipids-galactosyl ceramides[J].Tetrahedron Lett,2007,48(31):5513-5516.

[11] Marvin C, Charles J K. The synthesis of the optically active cleland reagent[(-)-1,4-dithio-L-threitol][J].J Org Chem,1968,33(5):2171-2173.

[12] Takashi O, Tomoyuki S, Fukuta Y,etal. Catalytic asymmetric phase-trans reaction using tartrate-derived asymmetric two-center organocatalysts[J].Tetrahedron,2004,60(35):7743-7754.

[13] Odile M, Hoeffler J F, Catherine G B,etal. Practical synthesis of 1-deoxy-D-xylulose and 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate allowing deuterium labeling[J].Tetrahedron,2004,60(52):12153-12162.