姜宇華， 方志杰， 鄭保輝, 豐巍偉

(南京理工大學 化工學院，江蘇 南京 210094)

脫水糖醇廣泛存在于自然界中，它們大都具有重要的生物活性，是一類重要的精細化工中間體或藥物，例如：1,5-脫水葡萄糖醇存在于齊墩果樹中[1]，異山梨醇及其衍生物廣泛應用于治療心絞痛、降血壓和腦水腫等疾病[2]，因此，開展對脫水糖醇合成方法的研究不僅具有重要的理論意義，而且具有潛在的應用前景。脫水糖醇的合成方法有酸催化法[3]、沸石催化法[4]、吡啶鹽催化法[5]等，這些方法由于立體選擇性差，導致對映異構(gòu)產(chǎn)物較多，分離難度大。

本文以2,3,4,6-四-O-芐基糖(1a～1c)為起始原料，經(jīng)過NaBH4還原、單對甲苯磺酰化、分子內(nèi)環(huán)醚化、脫保護等步驟合成了1,4-脫水葡萄糖醇(5a), 1,4-脫水半乳糖醇(5b), 1,5-脫水甘露糖醇(5c, Scheme1)，但未能合成1,4-脫水甘露糖醇(5d)。根據(jù)上述實驗現(xiàn)象，本文推測了分子內(nèi)親核取代環(huán)醚化反應機理，并研究了影響立體選擇性的因素，同時設計以2,3 ∶5,6-二異丙叉基-D-甘露糖(6)為原料，用類似方法合成了5d(Scheme 1)。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

毛細管法測定熔點(溫度計未經(jīng)校正);WFH-203型三用紫外分析儀;Bruker DRX 300 Hz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)。

所用藥品除特別說明外均為分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1) 四芐基糖醇(2a～2c)的合成

在反應瓶中依次加入乙醇12.5 mL, CH2Cl212.5 mL, 1 5.41 g(10 mmol)和NaBH47.60 g(20 mmol) ，攪拌下于室溫反應24 h。慢慢加入2 mol·L-1鹽酸，用CH2Cl2(3×30 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液、水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮得淡黃色糖漿2a～2c,產(chǎn)率95%～99%。

(2) 2的單對甲苯磺酰化反應

在反應瓶中依次加入CH2Cl210 mL, 2 1.00 g(1.85 mmol), TsCl 0.42 g(2.22 mmol), DMAP 0.01 g和吡啶5 mL,攪拌下于室溫反應24 h。加CH2Cl215 mL,依次用NaHCO3溶液、水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮，殘余物經(jīng)柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶4]分離得無色糖漿2,3,4,6-O-四芐基-1-O-對甲苯磺酰基-D-甘露糖醇(3c),無色糖漿1,4-脫水-2,3,6-O-三芐基-D-葡萄糖醇(4a)或無色糖漿1,4-脫水-2,3,6-O-三芐基-D-半乳糖醇(4b)。

在反應瓶中加入3c0.45 g(0.6 mmol)的1,4-二氧六環(huán)(10 mL)溶液，攪拌下于100 ℃反應8 h。冷卻，減壓蒸餾，殘留物用乙酸乙酯(50 mL)溶解后依次用飽和NaHCO3溶液、水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析[洗脫劑：A=1 ∶6]分離得到無色糖漿1,5-脫水-2,3,4,6-O-四芐基-D-甘露糖醇(4c)。

3c: 產(chǎn)率58.6%;1H NMRδ: 2.38(s, 3H, CH3), 3.57(m, 2H), 3.71(dd,J=2.76 Hz, 7.68 Hz, 1H), 3.87(m, 1H), 3.95(m, 2H), 4.21(dd,J=5.49 Hz, 10.98 Hz, 1H), 4.32(d,J=11.34 Hz, 1H), 4.45～4.67(m, 8H, PhCH2), 7.14～7.74(m, 24H, ArH);13C NMRδ: 21.32, 69.17, 69.75, 70.74, 71.79, 73.13, 73.35, 74.11, 77.31, 77.84, 78.21, 127～144(C6H5)。

4a: 產(chǎn)率75.0%;1H NMRδ: 2.71(d,J=5.46 Hz, 1H, OH), 3.61(dd,J=6.18 Hz, 9.66 Hz, 1H, 6-H), 3.74(dd,J=3.00 Hz, 9.66 Hz, 1H, 6′-H), 3.80(d,J=9.63 Hz, 1H, 1-H), 3.96(dd,J=3.63 Hz, 8.16 Hz, 1H, 2-H), 4.04(d,J=4.65 Hz, 1H, 4-H), 4.10～4.15(m, 3H, 1′,5,3-H), 4.40～4.75(m, 6H, PhCH2), 7.20～7.60(m, 15H, PhH);13C NMRδ: 68.34, 71.15, 71.60, 72.06, 73.26, 80.10, 81.73, 81.86, 127～138(C6H5)。

4b: 產(chǎn)率65.0%;1H NMRδ: 2.68(d,J=4.80 Hz, 1H, OH), 3.47(m, 2H, 1,6-H), 3.82(m, 2H, 5,6′-H), 3.81～4.05(m, 4H, 1′,2,3,4-H), 4.39～4.50(m, 6H, PhCH2), 7.10～7.26(m, 15H, PhH);13C NMRδ: 70.46, 71.19, 71.61, 71.98, 73.47, 82.57, 84.11, 84.24, 127～138(C6H5)。

4c: 產(chǎn)率82.4%;1H NMRδ: 3.28(d,J=12.60 Hz, 1H, 1-H), 3.41(m, 1H, 5-H), 3.56(dd,J=3.12 Hz, 9.15 Hz, 1H, 3-H), 3.66～3.77(m, 3H, 2,6,6′-H), 3.89(t,J=9.33, 1H, 4-H), 4.12(dd,J=2.01 Hz, 12.81 Hz, 2H, 1,1′-H), 4.50～4.91(m, 8H, PhCH2), 7.16～7.41(m, 20H, PhH);13C NMRδ: 66.81, 69.76, 71.03, 71.56, 72.51, 73.48, 73.60, 75.23, 75.30, 78.93, 79.81, 82.86, 127～138(C6H5)。

(3)5a～5c的合成

在反應瓶中加入40.05 mmol的甲醇(8 mL)溶液,10%Pd/C 20 mg,抽真空，充入H2，攪拌下于室溫反應24 h。硅藻土過濾，濾餅用甲醇(20 mL)洗滌，合并濾液與洗滌液，濃縮后經(jīng)柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(乙醇)=8 ∶1]分離得無色糖漿5a～5c。

5a:1H NMR(D2O)δ: 3.46(dd,J=5.10 Hz, 12.0 Hz,1,6-H), 3.55(d,J=10.20 Hz, 1H, 1-H), 3.65(dd,J=2.10 Hz, 12.0 Hz, 1,6′-H), 3.69(dd,J=2.10 Hz, 9.0 Hz, 1,5-H), 3.75(dd,J=2.70 Hz, 11.70 Hz, 1H, 3-H), 3.97(dd,J=3.90 Hz, 10.2 Hz, 2H, 1, 1′-H), 4.06(m, 1H, 4-H), 4.11(d,J=3.30 Hz, 2H, 1,2-H);13C NMR(D2O)δ: 63.59(C6), 68.86(C5), 73.26(C1), 75.72(C3), 76.19(C2), 79.58(C4)。

5b:1H NMR(D2O)δ: 3.49～3.64(m, 3H)， 3.73(m, 2H)， 3.90(d,J=9.87 Hz, 1H)， 4.03(m, 1H)， 4.14(m, 1H);13C NMR(D2O)δ: 65.47(C6), 73.94(C5), 75.32(C1), 79.47(C2), 80.87(C3), 87.41(C4)。

5c:1H NMR(D2O)δ: 3.37～3.61(m, 5H), 3.70～3.80(m, 3H);13C NMR(D2O)δ: 61.20, 67.26, 69.05, 69.80, 73.49, 80.48。

(4)5d的合成

在反應瓶中加入6 1.0 g(3.85 mmol)的無水THF(10 mL)溶液,LiAlH40.5 g,攪拌下于室溫反應2 h。滴加水1 mL，有白色固體產(chǎn)生，過濾，濾餅用乙酸乙酯(50 mL)洗滌，合并濾液與洗滌液，依次用NaHCO3溶液、水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮得無色糖漿化合物7粗品1.0 g，產(chǎn)率99%。

在反應瓶中依次加入7的CH2Cl2(10 mL)溶液,吡啶1.06 mL和 DMAP 44 mg,攪拌下于室溫反應30 min;加入TsCl 0.88 g(4.63 mmol),攪拌下于室溫反應2 h。加水25 mL,用CH2Cl2(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用NaHCO3溶液、水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾，殘留物用乙醇(10 mL)溶解后加AcONa 250 mg，攪拌下于50 ℃反應5 h。減壓蒸餾，殘余物用乙酸乙酯(50 mL)溶解后依次用NaHCO3溶液、水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析(洗脫劑: A=1 ∶4)分離得無色糖漿2,3 ∶5,6-二異丙叉基-D-甘露糖醇(9) 0.75 g，產(chǎn)率80%;1H NMRδ: 1.31(s, 3H), 1.35(s, 3H, CH3), 1.42(s, 3H, CH3), 1.45(s, 3H, CH3), 3.42～3.50(m, 2H), 3.98～4.10(m, 3H), 4.38(dd,J=6.42 Hz, 11.61 Hz, 1H), 4.70(dd,J=3.48 Hz, 6.42 Hz, 1H), 4.77(dd,J=3.48 Hz, 6.03 Hz, 1H)。

在反應瓶中依次加入25 mmol·L-1H2SO410 mL和90.4 g(1.64 mmol),攪拌下于室溫反應12 h;加入BaCO3，硅藻土過濾，濾餅用甲醇(20mL)洗滌，用甲醇重結(jié)晶得白色固體5d0.25 g，產(chǎn)率92.6%, m.p.145 ℃～146 ℃ (146 ℃～147 ℃[6])。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

若用NaBH4還原6合成7，后處理用酸破壞未參與反應的NaBH4容易造成異丙叉基離去。本文采用LiAlH4還原6合成7，后處理只需用水破壞未反應的LiAlH4，可避免異丙叉基離去，提高了產(chǎn)率。

2.2 分子內(nèi)環(huán)醚化反應的機理探討

Scheme 2

2.3 表征

4a和4b的1H NMR譜圖在4.30～4.50有6個芐基上亞甲基質(zhì)子，7.10～7.35有15個芐基上苯環(huán)質(zhì)子，說明有1個OBn已離去。4a的HSQC和NOESY的譜圖證明了環(huán)上H3和H4是順式，耦合常數(shù)J2,3=0 Hz表明H2和H3之間二面角為90°，處于反式(圖1)。4b和4c雖然經(jīng)過HSQC確定了碳氫的歸屬，但是由于氫重疊嚴重未能經(jīng)過NOESY來確定它們的空間結(jié)構(gòu)。5a～5c的1HNMR譜圖與文獻值[5，11]一致，證明了4a～4c的結(jié)構(gòu)正確。

圖1 4a的NOESY

3 結(jié)論

以四芐基糖或二異丙叉基糖為原料，經(jīng)過分子內(nèi)環(huán)醚化反應立體專一性地得到了1,4-脫水葡萄糖醇、1,4-脫水半乳糖醇、1,5-脫水甘露糖醇和1,4-脫水甘露糖醇。該方法制備過程簡潔，產(chǎn)率高，立體選擇性好，大大降低了分離難度。這四種脫水糖醇首次由此方法合成。

[1] Campeol E, Flamini G, Cioni P L ,etal. 1,5-Anhydroxylitol from leaves of olea europaea[J].Carbohydr.Res,2004,339:2731-2732.

[2] 方志杰. 糖類藥物合成與制備[M].北京：化學工業(yè)出版社,2010.

[3] Timmer M, Verdoes M, Slidregt L. The use of a mannitol-derived fused oxacycle as a combinatorial scaffold[J].J Org Chem,2003,68:9406-9411.

[4] Kurszewska M, Skorupowa E, Madaj J,etal. The solvent-free thermal dehydration of hexitols on zeolites[J].Carbohydr Res,2002,337:1261-1268.

[5] Duclos A, Fayet C, Gelas J. A simple conversion of polyols into anhydroalditols[J].Synthesis,1994,26:1087-1090.

[6] Foster A B, Overend W G. Some derivatives of 3 ∶6-anhydromannitol[J].J Chem Soc,1951:680-684.

[7] RAO V, Perlin A. The formation of 3,4,6-tri-O-benzyl-2,5-anhydro-L-iditol from 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-glucopyranose.Intramolecular displacement of a secondary mesyloxy group by a benzyloxy group,in the presence of cesium propionate[J].Can J Chem,1984,62:886-890.

[8] Gray G R, Hartamn F C, Barker R. Anchimeric assistance by benzyloxy groups and the effect of configuration on an intramolecular displacement reaction of the pentitols[J].J Org Chem,1965,30:2020-2024.

[9] Shotorbani G A, Buchanan J G, Edgar A R,etal.C-nucleoside studies.Part 13.A new synthesis of 2,3,5-tri-O-benzyl-α(andβ)-D-ribofuranosyl-ethyne involving benzyloxy participation,and a synthesis ofα-showdomycin[J].J Chem Soc,Perkin TransⅠ,1981:2267-2272.

[10] Jiang Y H, Fang Z J, Zheng Q G,etal. Stereocontrolled formation of protected aminodeoxyalditols from simple carbohydrate precursors by debenzylating cycloetherification[J].Synthesis,2009,41:2756- 2760.

[11] Bennek J A, Gray G.R. An efficient synthesis of anhydroalditols and allylic-glycosides[J].J Org Chem,1987,52:892-897.