張義斌， 倪承燕， 劉全忠

(西華師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，四川 南充 637002)

Aldol反應(yīng)是形成碳-碳鍵的重要反應(yīng)[1]，在有機(jī)合成中占有非常重要的地位。自從List等[2]發(fā)現(xiàn)脯氨酸催化的Aldol反應(yīng)以來，有機(jī)小分子催化的不對Aldol反應(yīng)以原子經(jīng)濟(jì)和條件溫和而受到廣泛關(guān)注,并取得了令人矚目的進(jìn)展[3]。2007年程津培等[4]發(fā)現(xiàn)具有一級-三級胺結(jié)構(gòu)的手性胺能有效催化醛與酮之間的Aldol反應(yīng)；2008年馮小明等[5]發(fā)展了一類新的手性二胺催化劑，在催化Aldol種具有非常好的反應(yīng)活性和立體選擇性。在此基礎(chǔ)了，我們[6]以聯(lián)二萘酚為原料合成了一類性能優(yōu)良的手性二胺催化劑。

Aldol反應(yīng)盡管取得了極大的成功，但其底物僅限于丙酮等脂肪酮，芳酮如苯乙酮作為Aldol反應(yīng)的底物仍然少見報道，因此研究Aldol反應(yīng)使其具有良好的底物使用范圍仍然具有重要的意義。我們設(shè)想手性二胺催化劑也許能催化苯乙酮的不對稱Aldol反應(yīng)。

有機(jī)化合物中氟原子取代后其物理化學(xué)性質(zhì)有明顯變化，往往具有獨特的生物活性[7，8]。本文以手性胺2a～2j(Chart 1)和手性磷酸3a～3i(Chart 2)為催化劑，考察芳基甲基酮(1a～1f)與三氟甲基酮酸酯的不對稱Aldol反應(yīng)(Scheme 1)。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

PolAAr 3000型自動旋光儀；Bruker ADVANCE-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))； Shimadzu SPD-20A型高效液相色譜儀[檢測波長254 nm， 手性柱AD-H柱和OJ-H 柱， 流動相：V(正己烷)∶V(異丙醇)=8∶2，流速1.0 mL·min-1]。

Chart 1

2a～2g[6], 3a～3i[9]按文獻(xiàn)方法制備；三氟丙酮酸脂，Alfa公司；1a～1f，成都科龍化工；其余試劑均為分析純。

1．2 4的合成(以4a)為例

在干燥試管中加入1a0.2 mmol和三氟丙酮酸脂0.1 mmol，攪拌下加入2 0.01 mmol和3 0.01 mmol； N2氣保護(hù)，注入純化的CH2Cl21 mL，冰水浴冷卻下反應(yīng)96 h。經(jīng)柱層析[洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1]分離得白色固體4a。

用類似方法合成白色固體4b～4f。

4a:1HNMRδ: 3.72(d,J=17.6 Hz, 1H), 3.78(d,J=17.6 Hz, 1H), 3.92(m, 3H), 7.50(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.61～7.65(m, 1H), 7.94(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 40.65, 54.10, 75.28(q,J=29.3 Hz), 123.10(q,J=284 Hz), 127.39, 128.35, 133.99, 135.70, 169.35, 194.78; tmajor=12.07 min, tminor=19.32 min。

Chart2

Scheme1

4b:1H NMRδ: 3.66(d,J=17.6 Hz, 1H)， 3.72(d,J=17.6 Hz, 1H)， 3.89(s, 3H)， 3.91(s, 3H)， 6.95(d,J=8.8 Hz, 2H)， 7.92(d,J=8.8 Hz, 2H)；13C NMRδ: 40.25,54.01, 55.45, 75.39(q,J=29.3 Hz), 113.89, 123.10(q,J=284 Hz), 127.44, 130.47, 164.20, 169.42, 193.32; tmajor=20.10 min, tminor=34.39 min。

4c:1H NMRδ: 3.73(d,J=17.6 Hz, 1H)， 3.82(d,J=17.6 Hz, 1H) 3.94(s, 3 H)， 8.11(d,J=9.2 Hz， 2H)， 8.35(d,J=9.2 Hz, 2H)；13C NMRδ: 41.04, 54.32, 74.97(q,J=29.3 Hz), 123.20(q,J=284 Hz), 123.96, 129.17, 140.03, 150.76, 168.95, 193.17; tmajor=13.29 min, tminor=19.65 min。

4d:1H NMRδ: 3.66(d,J=17.6 Hz, 1H)， 3.73(d,J=17.6 Hz, 1H)， 3.92(s, 3H)， 7.64(d,J=8.8 Hz, 2H)， 7.80(d,J=8.8 Hz, 2H);13C NMRδ: 40.55, 54.17(q,J=29.3 Hz), 75.15, 123.00(q,J=284 Hz), 129.37, 129.52, 132.10, 134.44, 169.20, 193.73; tmajor=13.56 min, tminor=24.60 min。

4e：1H NMRδ: 3.67(d,J=17.6 Hz， 1H)， 3.74(d,J=17.6 Hz， 1H)， 3.91(s, 3H)， 7.15～7.20(m, 2H)， 7.96～8.00(m, 2H);13C NMRδ: 40.53, 54.10(q,J=29.3 Hz), 74.90, 116.40, 123.00(q,J=284 Hz), 130.82, 133.20, 166.19, 160.24, 193.16； tmajor=12.00 min, tminor=17.50 min。

4f：1H NMRδ: 3.66(d,J=17.6 Hz, 1H)， 3.74(d,J=17.6 Hz, 1H)， 3.92(s, 3H)， 7.47(d,J=8.8 Hz, 2H) 7.88(d,J=8.8 Hz, 2H);13C NMRδ: 40.57, 54.17(q,J=29.3 Hz), 75.10, 123.00(q,J=284 Hz), 129.10, 129.46, 134.04, 140.61, 169.20, 193.53; tmajor=12.60 min, tminor=19.33 min。

2 結(jié)果與討論

2．1 催化劑的催化活性

(1) 2的催化活性

在25 ℃反應(yīng)，其余反應(yīng)條件同1.2,考察2在三氟乙酸(TFA)存在下催化1a與三氟丙酮酸酯的Aldol反應(yīng),結(jié)果見表1。由表1可以看出，2a的催化活性最高，說明S-構(gòu)型聯(lián)二萘酚衍生出來的催化劑兩個手性中心更匹配；但當(dāng)聯(lián)二萘酚上有取代基(2c～2e)時，產(chǎn)物的ee值降低,說明空間位阻太大，阻礙了反應(yīng)的進(jìn)行。

表1 手性胺2的催化活性*

*以苯乙酮為溶劑，于25 ℃反應(yīng)96 h, 2和TFA用量均為10 mol%,其余反應(yīng)條件同1．2；ee值由HPLC測定

表2 酸的催化活性*

*2a和3用量均為10 mol%,其余同表1

表3 手性磷酸3的催化活性*

*以二氯甲烷為溶劑，于0 ℃反應(yīng)96 h,其余同表1

(2) 3的催化活性

以2a為手性胺，25 ℃反應(yīng)，其余反應(yīng)條件同1．2，考察有機(jī)酸和3催化1與三氟丙酮酸甲酯的Aldol反應(yīng)，結(jié)果分別見表2和表3。從表2可見，R-構(gòu)型的聯(lián)二萘酚衍生的手性磷酸3比其余有機(jī)酸能取得比較好的催化效果。從表3可見，酸的空間位阻對反應(yīng)有較大的影響，以3f為酸催化劑可以有效提高產(chǎn)物的ee值；用空間位阻較大的3h為酸催化劑，則產(chǎn)物的ee值降低。

表4 溶劑和反應(yīng)溫度對Aldol反應(yīng)的影響*

*2a和3f用量均為10 mol%,其余同表1

2．2 溶劑和反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響

以2a和3f為催化劑，其余反應(yīng)條件同1．2，考察溶劑和反應(yīng)溫度對Aldol反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，溶劑對反應(yīng)的產(chǎn)率和對應(yīng)選擇性有很大的影響。在0 ℃和二氯甲烷條件下反應(yīng)最佳。由于反應(yīng)物在甲醇、乙醚、四氫呋喃等溶劑中的溶解性欠佳，致使產(chǎn)物的產(chǎn)率和ee值都大大降低。溫度的降低對反應(yīng)的ee值沒有明顯變化，但延長反應(yīng)時間產(chǎn)率則明顯降低。

2．3 催化劑的用量對反應(yīng)的影響

表5 手性胺和手性磷酸用量對Aldol反應(yīng)的影響*

*二氯甲烷為溶劑，于0 ℃反應(yīng)96 h,其余同表1

二氯甲烷為溶劑，于0 ℃反應(yīng)96 h,其余反應(yīng)條件同1.2,考察2a和3f用量對Aldol反應(yīng)的影響，結(jié)果見表5。由表5可見，3f用量的改變不能有效的提高產(chǎn)物的ee值，當(dāng)其用量從5 mol%提高至10 mol%時，對映選擇性從62%提高到73%；進(jìn)一步提高至20%時，ee值沒有改變。增加2a用量對反應(yīng)的影響也不大。

綜上所述，Aldol的最佳條件為：以二氯甲烷為溶劑，3f10 mol%，2a10mol%，于0 ℃反應(yīng)96 h。

2．4 最佳反應(yīng)條件下的擴(kuò)展試驗

在最佳條件下考察了不同取代基的苯乙酮(1a～1g)與三氟丙酮酸甲酯的反應(yīng)，結(jié)果見表6。 由表6可見，取代基為供電子效應(yīng)基團(tuán)(1b)時，反應(yīng)的產(chǎn)率和收率都降低；取代基為羥基(1g)時， 反應(yīng)沒有能夠發(fā)生；當(dāng)取代基為吸電子基團(tuán)的時候，反應(yīng)產(chǎn)物的對應(yīng)選擇性和產(chǎn)率都比較相近，沒有發(fā)生很大的改變。

表6 擴(kuò)展實驗結(jié)果*

*二氯甲烷為溶劑，3f10 mol%，2a10mol%，于0 ℃反應(yīng)96 h；a為AS柱，其余為OJ-H柱;bc0.5, CHCl3

3 結(jié)論

以手性二胺和手性磷酸成功的催化了苯乙酮和三氟丙酮酸甲酯的反應(yīng)，并合成了一系列的衍生產(chǎn)物，取得了比較理想的結(jié)果，為制備具有光學(xué)活性的芳香族含氟化合物提供了一個較好的方法。

[1] Giovanni Casiraghi， Franca Zanardi． The vinylogous Aldol reaction:A valuable,yet understated carbon-carbon bond-forming maneuver[J].Chem Rev，2000,100：1929-1972.

[2] List B， Lerner R A， Barbas C F． Proline-catalyzed direct asymmetric Aldol reactions[J].J Am Chem Soc，2000,122：2395.

[3] Dalko P I， Moisan L． In the golden age of organocatalysis[J].Angew Chem Int Ed，2004,43：5138-5175.

[4] Sanzhong Luo, Hui Xu, Jiuyuan Li,etal． A simple primary-tertiary diamine-bronsted acid catalyst for asymmertic direct Aldol reactions of linear aliphatic ketones[J]．J Am Chem Soc,2007，129(11)：3074-3075．

[5] Jie Liu, Zhiqang Yang, Fei Wang,etal. Asymmetric direct Aldol reaction of functionalized ketones catalyzed by amine organocatalysts based on bispidine[J]．J Am Chem Soc,2008，130(17)：5654-5655．

[6] Quanzhong Liu, Xuelian Wang, Shiwei Luo,etal. Facile preparation of optically pure diamines and their application in asymmetric Aldol reactions[J].Tetrahedron Lett，2008,49：7434-7437.

[7] 李光熙,朱文平. 含氟新農(nóng)藥的展望[J].農(nóng)藥譯叢,1985,7(4)：2-129.

[8] Ron Dagant. Exchanging fluorines on highly fluorinated heteroaromatics is a useful strategy for making other highly substituted heterocycles[J].Chem En News，2001,79(9)：40-43.

[9] Akiyama T， Morita H， Itoh J Fuchibe,etal. Chiral Brnsted acid catalyzed enantioselective hydrophosphonylation of imines:Asymmetric synthesis ofα-amino phosphonates[J].Org Lett，2005,7(13)：2583-2585.