胡碧清(綜述)，鄭賡唐(審校)

(1.廣西桂東人民醫(yī)院病理科，廣西梧州543001;2.廣西梧州市工人醫(yī)院病理科，廣西梧州543001)

CD56是一種神經(jīng)細胞黏附分子，屬跨膜蛋白，主要分布于大多數(shù)神經(jīng)外胚層來源細胞、組織和腫瘤中，較多用于視網(wǎng)膜母細胞瘤、髓母細胞瘤、星形細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤等腫瘤的研究和識別自然殺傷(natural killer，NK)細胞。臨床病理常用作免疫標記協(xié)助診斷NK/T細胞淋巴瘤和骨髓瘤?，F(xiàn)就CD56在小細胞癌、肺癌、甲狀腺腫瘤、前列腺癌、非霍奇金惡性淋巴瘤、造血性疾病中的相關(guān)研究和發(fā)展進行闡述。

1 CD56在小細胞癌診斷中的作用及表達

小細胞癌作為一種特殊類型的癌，不僅發(fā)生于肺、食管、胃、結(jié)直腸，還可見于其他少見器官，如肝外膽管、卵巢、口腔、乳腺、甲狀腺等［1］。診斷小細胞癌，一方面依據(jù)瘤細胞較小，胞核深染，胞質(zhì)少呈裸核樣，起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的形態(tài)特點;另一方面依據(jù)瘤細胞的神經(jīng)內(nèi)分泌標志物陽性。目前最常用的標志物有非激素類標志物，如神經(jīng)特異性烯醇化酶、突觸素、嗜鉻蛋白A，但敏感性和特異性報道不一。CD56作為一種非激素類神經(jīng)內(nèi)分泌源性標志物，國外有學者已將其列入神經(jīng)內(nèi)分泌細胞及其發(fā)生腫瘤的病理診斷標志物，我國雖未把其列為非激素類神經(jīng)內(nèi)分泌源性標志物，但多方面的研究證實它在小細胞癌中高表達。云徑平等［1］研究一組肺、食管、結(jié)直腸部位的小細胞癌，CD56總陽性率為86%(69/80)，顯著高于神經(jīng)特異性烯醇化酶、嗜鉻蛋白A、廣譜細胞角蛋白和上皮膜抗原，也比突觸素的陽性表達高，認為CD56可作為小細胞癌的病理診斷及其鑒別診斷的標志物。Yamamoto等［2］報道CD56在食管小細胞癌中陽性率為100%(6/6)，F(xiàn)arinola等［3］等報道 CD56在小細胞肺癌(small cell lung carcinomo，SCLC)及其淋巴結(jié)中陽性率為 100%(8/8)，CD56對小細胞惡性腫瘤的協(xié)助診斷有幫助。

2 CD56在肺癌診斷中的應(yīng)用

肺癌臨床分兩大類:非小細胞肺癌和SCLC，兩者在治療及預(yù)后方面的作用不同，準確的組織學分型對指導(dǎo)臨床治療及判斷患者預(yù)后有極其重要的意義。不同組織器官發(fā)生的小細胞癌有共同的臨床病理特點。SCLC具有小細胞癌的特點，起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，這也是許多表達在神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中的抗原分子都能在SCLC細胞中檢測到的原因［4，5］。CD56可能是一種能敏感而特異性地反映SCLC特性的組織學腫瘤標志物［6，7］，在SCLC的表達為100%，明顯高于非小細胞肺癌。有研究表明［8］，CD56在SCLC的廣泛期比局限期病變高表達，而且高表達者無瘤生存期短，提示CD56在SCLC的表達與腫瘤的高侵襲性有關(guān)。但胡振紅等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，CD56在SCLC的廣泛期和局限期病變中的表達無顯著差異，僅說明CD56是反映SCLC神經(jīng)內(nèi)分泌起源特異性的標志物，它在細胞表面的出現(xiàn)與病程進展無關(guān)，除了胞膜出現(xiàn)明顯棕黃色染色外，胞質(zhì)也有部分染色，推測可能是CD56轉(zhuǎn)運至胞膜的過程有障礙或者是蛋白的異位儲積。這方面的研究比較少，有待于臨床與實驗進一步觀察。黃應(yīng)桂等［7］研究診斷肺癌，認為最好聯(lián)合應(yīng)用細胞表面糖蛋白和CD56檢測，兩者在SCLC的表達率均為100%(19/19)，而非小細胞肺癌在細胞表面糖蛋白高表達，在CD56低表達，聯(lián)合檢測細胞表面糖蛋白和CD56對診斷SCLC更有意義，值得在小細胞癌的診斷中應(yīng)用。

3 CD56在甲狀腺良性病變和甲狀腺乳頭狀癌的表達

甲狀腺良性病變(如結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和彌漫性甲狀腺腫)合并甲狀腺微小乳頭狀癌，甲狀腺腺瘤伴濾泡上皮良性乳突狀增生與甲狀腺乳頭狀癌的鑒別，一直是臨床病理診斷中的難題。目前常用同型細胞黏附凝集素、CK19、HBME-1(間皮細胞，為一種抗體)的研究主要集中于甲狀腺乳頭狀癌，在甲狀腺乳頭狀癌的鑒別診斷中起重要作用［9-11］，但因其在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或其他甲狀腺乳頭狀增生性疾病中仍會表達，因而有必要尋求一些新的標志物。目前CD56在甲狀腺良惡性病變中的研究也取得一些進展。國外研究資料顯示，CD56在甲狀腺乳頭狀癌表達缺失或表達少部分甲狀腺癌，在甲狀腺增生性疾病則明顯增強［12］。El Demellawy 等［13］對 72 例甲狀腺乳頭狀癌進行CD56染色，結(jié)果提示所有病例呈陰性表達，而在良性甲狀腺上皮則呈持續(xù)性陽性表達。Scarpino等［14］研究甲狀腺微小乳頭狀癌15例，其中6例陽性表達，陽性表達均位于腫瘤組織與周圍正常甲狀腺組織的交界處，認為可能與腫瘤的侵襲性有關(guān)。陳云新等［15］聯(lián)合應(yīng)用Galectin-3、CK19、HBME-1、CD56研究一組結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺微小乳頭狀癌，癌成分 Galectin-3、CK19、HBME-1陽性率均為 100%(10/10)，CD56陽性率僅為 20%(2/10)，2例陽性部位均位于腫瘤組織與周圍正常甲狀腺組織的交界處;非癌甲狀腺腫陽性率Galectin-3為30%(3/10)、CK19為 60%(6/10)、HBME-1為10%(1/10)、CD56為80%(8/10)，認為單憑上述4種抗體的單一染色陽性或陰性對甲狀腺微小乳頭狀癌診斷意義不大，最好聯(lián)合上述4種抗體染色才有重要診斷意義。

4 CD56與伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化前列腺癌的關(guān)系

前列腺癌是老年男性常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)呈高發(fā)趨勢，在歐美國家居男性惡性腫瘤第二位，隨著我國人口老齡化和飲食結(jié)構(gòu)的改變，前列腺癌的發(fā)病率日趨增高［16］。正常前列腺主要由分泌細胞和基底細胞組成，另外還有微量的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞散在分布，能分泌多種活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)前列腺生長及發(fā)育［17］。對前列腺癌，研究較多的是與之密切相關(guān)的p504s、前列腺特異性抗原、前列腺特異性膜抗原、CK-H和p63，但近年來的研究顯示，前列腺癌存在廣泛的神經(jīng)內(nèi)分泌分化現(xiàn)象［18，19］，前列腺癌中散在分布具有神經(jīng)內(nèi)分泌型的癌細胞［20］，這種神經(jīng)內(nèi)分泌分化的機制尚不清楚，推測可能是由于前列腺癌中神經(jīng)內(nèi)分泌細胞促進腫瘤細胞的增殖活性導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌細胞神經(jīng)產(chǎn)物增多引起。前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，如類癌和大細胞內(nèi)分泌癌少見，小細胞癌在前列腺腫瘤中也≤1%［21］。前列腺小細胞癌和小細胞肺癌非常相似，研究表明CD56在小細胞癌中呈高表達且與小細胞癌的進展呈正相關(guān)，故國外有學者［2，3］將CD56與突觸素、嗜鉻蛋白A 列入神經(jīng)內(nèi)分泌細胞及其發(fā)生腫瘤的診斷標志物。

5 CD56在淋巴造血系統(tǒng)疾病中的表達及意義

CD56抗原是神經(jīng)黏附分子的一種140 000異構(gòu)體，主要表達在NK細胞和部分T細胞表面，是NK細胞特異性分化抗原，與細胞的黏附有一定關(guān)系。CD56可在多種腫瘤中表達［22］，如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、NK/T細胞性淋巴瘤/白血病、多發(fā)性骨髓瘤和急性髓細胞性白血病，還可以區(qū)分漿細胞性骨髓瘤和伴有漿細胞樣分化的意義未定的單克隆丙種球蛋白?。?3］。因而臨床病理逐漸將它作為診斷和鑒別診斷骨髓瘤和NK/T細胞淋巴瘤的標志物。周航等［24］研究一組(29例)非霍奇金淋巴瘤中CD56的表達:13例NK/T細胞淋巴瘤中12例陽性，1例可疑陽性;10例彌漫大B淋巴瘤和6例外周T細胞淋巴瘤腫瘤細胞CD56均陰性，認為在非霍奇金淋巴瘤中，對于NK/T細胞免疫表達染色的CD56是一種敏感性很好的標志物，同時也是具有高度特異性，對非霍奇金淋巴瘤的診斷、分類上具有重要意義，可作為非霍奇金淋巴瘤診斷和分類的重要指標之一，是目前鑒別人類NK細胞非常有用的抗體。但現(xiàn)在CD56+的彌漫性大B細胞性淋巴瘤相繼有報道［25，26］，有關(guān) B細胞性淋巴瘤中表達CD56的機制還不清楚，有資料認為，早期前B細胞可以分化呈CD56陽性的NK細胞［27］，非常早期的前B細胞具有CD56表達的固有能力，隨著細胞的分化，CD56表達下調(diào)甚至消失。另外，有研究顯示［28］，CD56陽性的漿細胞性骨髓瘤預(yù)后要比 CD56陰性好，而伴有CD56表達的急性髓細胞性白血病預(yù)后則比CD56表達陰性差。因此，伴CD56表達的造血系統(tǒng)腫瘤被認為是一組具有高度侵襲性的惡性疾病，常伴較嚴重髓外浸潤［29］。

6 CD3+CD56+的NK/T細胞抗腫瘤效應(yīng)

NK細胞的先驅(qū)細胞和前身細胞在骨髓中形成，由于功能未成熟，不能殺傷敏感的靶細胞，成熟的NK細胞進入血流和脾臟等周圍淋巴組織。神經(jīng)細胞黏附分子異構(gòu)(Leu-19)抗原即CD56抗原是相對分子質(zhì)量為220×103的糖蛋白，存在于外周血淋巴細胞和NK細胞，而不存在于中性粒細胞上。近年來的腫瘤免疫學研究顯示，除了傳統(tǒng)的腫瘤殺傷細胞NK細胞(CD3－CD56+)、細胞毒性T細胞(CD8+殺傷性T細胞)、淋巴因子活化的殺傷細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞外，新發(fā)現(xiàn)的NK/T細胞(CD3+CD56+)具有非主要組織相容性復(fù)合體限制性的細胞毒活性，其體外細胞毒活性介于CD3+CD56－T細胞及CD3－CD56+NK細胞之間，也具有抗腫瘤的細胞殺傷效應(yīng)，由于該類細胞主要是在細胞因子誘導(dǎo)下生存的，又稱為細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞，主要通過自然細胞殺傷活化受體途徑發(fā)揮細胞溶解效應(yīng)［30］，在抗腫瘤的細胞免疫中發(fā)揮著不可忽視的作用。這種具有高增殖能力，高細胞殺傷毒性，廣泛的腫瘤殺傷作用，對正常骨髓造血影響小的作用在腫瘤動物模型和臨床實驗得到證實，CD3+CD56+的NK/T細胞通過促進T細胞增殖活化發(fā)揮細胞毒效應(yīng)殺傷腫瘤細胞，尤其是在血液性腫瘤中，如非霍奇金淋巴瘤、白血病等。相信在不久的將來，其在臨床抗腫瘤方面將會發(fā)揮積極的作用。

7 結(jié)語

CD56是神經(jīng)細胞黏附分子的一個異構(gòu)體，是最早提取、鑒定和克隆的免疫球蛋白超分子家族。CD56在小細胞癌、肺癌、甲狀腺腫瘤、前列腺癌、非霍奇金惡性淋巴瘤、造血性疾病等的有關(guān)研究和發(fā)現(xiàn)為疾病的病理診斷提供依據(jù)，對臨床疾病的治療有重要意義。目前，CD56在腫瘤病理診斷的研究領(lǐng)域越來越受重視，相信將來會有更多新發(fā)現(xiàn)。

［1］云徑平，向錦，侯景輝，等.CD56在小細胞組織中的表達及其對診斷中應(yīng)用［J］.癌癥，2005，24(9):1140-1143.

［2］Yamamoto J，Ohshima K，Ikeda S，et al.Primary exophageal small cell carcinoma with concomitant invasive squamous cell carcinoma or carcinoma in situ［J］.Hum Pathol，2003，34(11):1108-1115.

［3］Farinola MA，Weir EG，Ali SZ.CD56expression of neuroendocrine neoplasms on immunophenotyping by flow cytometry:a novel diagnostic to fine-needle aspiration biopsy［J］.Cancer，2003，99(4):240-246.

［4］魯君艷，譚愛國，姜志剛.血清腫瘤標記物在肺癌診療中的應(yīng)用［J］.中國醫(yī)師雜志，2001，3(11):831-833.

［5］Lacroix J，Becker H，Woerner S，et al.Sensitive detection of rare cancer cells in sputum and peripheral blood samples of patients with lungcancer by preproGRP-specific RT-PCR［J］.Int J Cancer，2001，92(1):1-8.

［6］胡振紅，彭琪琳，傅祖紅，等.神經(jīng)細胞粘附因子CD56在肺癌中的表達［J］.中國醫(yī)師雜志，2004，6(9):1208-1209.

［7］黃應(yīng)桂，許燕云，鄭朝輝.肺癌組織中MOC-31和CD56的檢測及其意義［J］.癌癥，2002，21(1):1235-1237.

［8］王祖義，黃植蕃，吳秋良，等.神經(jīng)細胞粘附分子表達與非小細胞肺癌的預(yù)后［J］.蚌埠醫(yī)學院學報，2002，27(5):385-387.

［9］滕曉東，王麗君，姚洪田，等.細胞角蛋白 19、Galectin-3、HBME-1在甲狀腺病變上的表達及鑒別診斷意義［J］.中華病理學雜志，2004，33(3):212-216.

［10］鄭璐瀅，朱建善，王家東，等.Galectin-3、CK19和TPO表達在甲狀腺良惡性腫瘤病理診斷中的價值［J］.臨床與實驗病理學雜志，2005，20(4):449-453.

［11］Wiseman SM，Melck A，Masoudi H，et al.Molecular phenotyping of thyroid tumors identifies a marker panel for differentiated thyroid cancer diagnosis［J］.Ann Surg Oncol，2008，15(10):2811-2826.

［12］El Demellawy D，Nasr A，Alowami S.Application of CD56、p63 and CK19 immunohistochemistry in the Diagnosis of papillary carcinoma of the thyroid［J］.Diagn Pathol，2008，3:5.

［13］El Demellawy D，Nasr AL，Babay S，et al.Diagnostic utility of CD56immunohistochemistry in papillary carcinoma of the thyroid［J］.Pathol Res Pract，2009，205(5):303-309.

［14］Scarpino S，DiNpoli A，Menlotti F，et al.Papillary carcinoma of the thyroid:low expression of NCAM(CD56)is associated with downregulation of VEGF-D production by tumour cells［J］.J Pathol，2007，212(4):411-419.

［15］陳云新，沈丹華，孫昆困，等.甲狀腺微小乳頭狀癌中Galectin-3、CK19、HBME-1和CD56的表達及意義［J］.臨床與實驗病理學雜志，2010，26(4):425-428.

［16］萬衛(wèi)斌，馮瓊.CD56、Syn及CgA與前列腺癌［J］.腫瘤防治與研究，2009，36(9):808-810.

［17］Huang J，Wu C，diSant'Agnese PA，et al.Function and molecular mechanisms of Neuroendocrine cells in prostate cancer［J］.Anal Quant Cytol Histol，2007，29(3):128-138.

［18］Vashchenko N，Abrahamsson PA.Neuroendocrine differentiation in prostate cancer:implications for new treatment modalities［J］.Eur Urol，2005，47(2):147-155.

［19］Scirra A.Neuroendocrine differentiation in prostate adenocarcinoma［J］.Eur Urol，2007，52(5):1365-1373.

［20］Yuan TC，Veeramami S，Lin MF.Neuroendocrine like prostate cancer cells:Neuroendocrine transdifferentiation of prostate adenocarcinoma cells［J］.Endocr Relat Cancer，2007，14(3):531-547.

［21］Alapont-ALacreu JM，Montaner-Ramirez MJ，Pontones-Moreno JL，et al.Small cell carcinoma of the prostate［J］.Actas Urol Esp，2002，26(8):585-588.

［22］Kontogianni K，Nicholson AG，Butcher D，et al.CD56:a useful tool for the diagnosis of small cell lung carcinomas on biopsies with extensive crush artifact［J］.J Clin Pathol，2005，58(9):978-980.

［23］Ely SA，Knomles DM.Expression of CD56/neural cell adhesion molecule correlates with the presence of lytic bone lesions in multiple myeloma and distinguishes myeloma from monoclonal gammopathy of undetermined significance and lymphomas with plasmacytoid differentiation［J］.Am J Pathol，2002，160(4):1293-1299.

［24］周航，鄧飛，劉華慶.CD56在非霍奇金淋巴瘤中表達和意義［J］.貴州醫(yī)藥，2007，31(6):504-505.

［25］Weisberger J，Gorczyca W，Kinney MC.CD56-positive large B-cell lymphoma［J］.Appl Immunohistochem Mol Morphol，2006，14(4):369-374.

［26］黃文斌，周建華，王勁松，等.CD56+的彌漫性大B細胞性淋巴瘤臨床病理觀察［J］.診斷病理學雜志，2008，15(2):121-123.

［27］Reynaud D，Lefor N，Nanie E，et al.In vitro identification of human pro-B cells that give rise tu macrophages，natural killer cells，and T cells［J］.Blood，2003，101(11):4313-4321.

［28］Sahara N，Takeshita A，Shigeno K.Clinicopathological and prognostic characteristics ofnegative multiple myeloma［J］.Br J Haematol，2002，117(4):882-885.

［29］Graf M，Reif S，Hecht K，et al.High expression of costimulatory molecules correlates with low relapse-free survival probability in acute myeloid leukemia(AML) ［J］.Ann Hematol，2005，84(5):287-297.

［30］馮偉華，蔡蓓，王蘭蘭，等.CD3+CD56+NKT細胞及CD3－CD56+NK細胞在惡性腫瘤患者的臨床意義研究［J］.中國肺癌雜志，2007，10(5):429-432.