魯 明(綜述)，溫建余(審校)

(廣西桂林市中醫(yī)醫(yī)院男性科，廣西桂林541002)

下尿路疾病(lower urinary tract diseases，LUTD)是泌尿外科、男科常見的一類疾病，通常具有貯尿功能障礙及排尿功能障礙兩大類癥狀，統(tǒng)稱為下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)。傳統(tǒng)的LUTD常包括良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia，BPH)、急/慢性前列腺炎(chronic prostatitis，CP)、膀胱過度活動癥、膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)膀胱炎、逼尿肌無力、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁等［1］。治療目的主要為改善貯尿及排尿功能，單獨或聯(lián)合應(yīng)用α1受體阻滯劑、5α還原酶抑制劑及抗毒蕈堿劑是目前較為成熟的藥物治療方法，但這三類藥物在臨床應(yīng)用中仍存在一定的局限性［2］。近年來流行病學(xué)研究表明，LUTS與勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)之間存在獨立相關(guān)性，并逐漸認(rèn)識到廣義的LUTD還應(yīng)包括更多與泌尿生殖系統(tǒng)相關(guān)的疾病，如ED、射精障礙、性交疼痛、女性性功能障礙、盆腔系統(tǒng)疾病等。在臨床實踐中，這些疾病常與傳統(tǒng)的LUTS交叉或重疊出現(xiàn)，在治療效果上也相互影響［1］。隨著磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑(phosphodiesterase type 5 inhibitors，PDE5-Is)在治療ED中的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)PDE5-Is能顯著改善LUTS，因此，PDE5-Is治療LUTS的作用機制及臨床應(yīng)用研究也取得了較大進展，有望成為藥物治療LUTD的新的有效手段。

1 流行病學(xué)研究

LUTS與性功能障礙最常見于老年男性，嚴(yán)重影響老年男性的生活質(zhì)量，年齡是大多數(shù)ED與LUTD發(fā)生的最重要因素。

在較早期的一項針對約2000名男性進行的調(diào)查表明，性滿意度隨著年齡及LUTS發(fā)生率的增加而逐步下降，反過來LUTS的出現(xiàn)也影響著被調(diào)查男性性生活滿足感及自信心，性不滿意度相對危險性在國際前列腺癥狀評分(international prostate symptom score，IPSS)為0時為1．0，而 IPSS超過19時增 加 至 3．3［3］。Braun等［4］研究了 4000 多例男性中ED的流行情況，在30～39歲組有規(guī)律的性生活比例為96．0%，而70～80歲組則降為 71．3%，總體人群ED的發(fā)生率為19．2%，隨著年齡的增加ED發(fā)生率急劇升高(2．3%～53．4%)，同時伴隨 LUTS的逐步增加。Blanker等［5］對1688例老年男性調(diào)查發(fā)現(xiàn)LUTS與ED呈直線相關(guān)關(guān)系，隨著LUTS的增加，ED相對危險性從1．8增加至7．5，明顯超過了心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及吸煙者，表明患有LUTS的患者ED普遍存在。

雖然以上大樣本的調(diào)查建立了LUTS與ED之間的關(guān)系，但由于老年男性疾病常混雜各種致病因素，因此精確的調(diào)查設(shè)計就顯得尤為重要。Rosen等［6］發(fā)現(xiàn)老年男性性交次數(shù)與IPSS之間存在強烈的相關(guān)性，國際勃起功能指數(shù)(international index of erectile function，IIEF)評分也明顯與LUTS的嚴(yán)重性相關(guān)，更重要的是LUTS與ED的相關(guān)性在嚴(yán)格控制年齡、高血壓、糖尿病、吸煙等因素后仍然明顯，由此認(rèn)為對大多數(shù)受嚴(yán)重LUTS困擾的老年男性而言，LUTS是獨立于其他因素之外導(dǎo)致ED的因素。Rosen等［7］調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，所有的LUTS參數(shù)除前列腺體積外均與IIEF-5總評分及子評分密切相關(guān)，在經(jīng)過α-受體阻滯劑治療3個月后，IPSS排尿癥狀子評分、生活質(zhì)量評分及平均尿流率的變化與IIEF-5評分改善相一致，由此認(rèn)為排尿功能障礙與ED相關(guān)。

在一項長達7年(2000～2007年)的固定人群普查中發(fā)現(xiàn)，性功能障礙的發(fā)病率從1．7%上升至4．9%，LUTS發(fā)病率也呈逐年上升趨勢［8］。ED 發(fā)病的中位數(shù)年齡為60歲，貯尿障礙為62歲，排尿障礙61歲，在同時具有貯尿與排尿障礙的患者中，ED的發(fā)病率明顯增加;至2007年，LUTS患者中ED發(fā)病率高達63．1%，平均病程為4．8年。由此認(rèn)為，LUTS與ED具有相同的發(fā)病進程。

必須指出的是僅從單獨的流行病學(xué)方面研究并不能明確LUTS與ED的因果關(guān)系。因此，除通過回顧一系列流行病學(xué)研究的獨立成果來獲得LUTS與ED的因果關(guān)系外，還必須有臨床及病理生理學(xué)的依據(jù)相互印證，且結(jié)論能得到重復(fù)。

盡管LUTS的發(fā)生主要是由與年齡相關(guān)的BPH導(dǎo)致，但也有部分為其他因素(如CP、膀胱過度活動癥等)所致，在部分老年婦女中也存在類似的LUTS流行病學(xué)特征，這兩方面亦有明確的流行病學(xué)證據(jù)支持其與性功能障礙的發(fā)生有關(guān)，也是將性功能障礙等疾病納入LUTD范疇的依據(jù)。

2 作用機制及臨床前研究

如果ED與LUTS之間確實存在相關(guān)性，那么必有其生物學(xué)基礎(chǔ)。基礎(chǔ)研究表明ED與LUTS在解剖、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)及分子生物學(xué)等方面存在共同的病理、生理機制，包括泌尿生殖道平滑肌、血管神經(jīng)系統(tǒng)、排尿中樞、膀胱本體感受器，自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic systems，ANS)、下丘腦-垂體-睪丸系統(tǒng)、性激素［9］、生長因子及代謝性疾病，一氧化氮/一氧化氮合酶(nitric oxide/nitric oxide synthase，NO/NOS)及相關(guān)系統(tǒng)(基因、受體)、RhoA/Rho激酶系統(tǒng)、α腎上腺能受體［10］、內(nèi)皮素 1［11］，cGMP/cAMP 系統(tǒng)及細(xì)胞膜離子通道［12］等，以下四種機制研究較為深入。

2．1 NO/NOS-cGMP系統(tǒng)的變化 NO介導(dǎo)了陰莖海綿體及膀胱、尿道平滑肌的舒張過程，PDE5-Is能增加NO/cGMP在平滑肌細(xì)胞的集結(jié)，易化陰莖海綿體、膀胱頸部及尿道前列腺部平滑肌的舒張，促進膀胱排空過程，從而得以同時治療ED及LUTD。

已知在BPH患者中前列腺NO/NOS水平明顯降低，這種變化被認(rèn)為是進展型BPH或LUTS影響排尿功能的神經(jīng)源機制，并認(rèn)為ED與LUTS的關(guān)系可由盆腔中氮能神經(jīng)元功能的改變來解釋。通過NOS免疫組化及NADPH黃遞酶組織化學(xué)染色法的研究表明，BPH中前列腺組織NOS較其他密集氮能神經(jīng)的組織(如腺上皮、纖維肌肉基質(zhì)及血管壁)明顯降低［13］。在體外試驗中NO供體(硝普鈉)對人前列腺平滑肌細(xì)胞的增殖有抑制作用，而NO拮抗劑則能促進其增殖，硝普鈉亦能通過影響細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(蛋白激酶 C)來影響其增殖，從而表明NO/NOS對ED 及 LUTS有重要影響［14］。

Filippi等［15］的研究表明，PDE-5 在人及大鼠膀胱中均有高表達，其免疫組化定位于血管內(nèi)皮及平滑肌纖維，PDE-5抑制劑能阻斷70%的cGMP分解代謝活性。在人膀胱細(xì)胞及大鼠離體組織中，SP-8-Br-PET-cGMPS(一種抗PDE作用的cGMP類似物)能產(chǎn)生持續(xù)的抗增殖活性及松弛作用，而硝普鈉則幾乎無此作用，但用伐地那非阻斷PDE-5活性后，硝普鈉對平滑肌的抗增殖及松弛作用幾乎達到SP-8-Br-PET-cGMPS的水平。此外還發(fā)現(xiàn)，去勢能使大鼠膀胱中PDE-5的基因表達減弱，補充睪酮后又能使其恢復(fù)。同時，還建立了膀胱出口梗阻的動物模型，經(jīng)較長時間予以10 mg/(kg·d)劑量的伐地那非后，能明顯減少膀胱的非排空性收縮(47%)，接近坦索洛新的水平(51%)。由此認(rèn)為 PDE-5通過抑制NO/cGMP系統(tǒng)活性從而決定了膀胱平滑肌功能的特性，而且這種作用是雄激素依賴性的。

Oger等［16］發(fā)現(xiàn)西地那非能明顯舒張經(jīng)碳酰膽堿預(yù)收縮的人離體膀胱逼尿肌組織，這種效應(yīng)不受NO供體S-硝基-N-乙酰青霉胺或硝普鈉的影響，但cAMP抑制劑MDL-12及cGMP抑制劑ODQ能抑制這種效應(yīng)，亦能被K+通道抑制劑格列本脲、蜂毒明肽所抑制。這表明西地那非能通過cGMP、cAMP及K+通道依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道而不需要影響NO系統(tǒng)來舒張膀胱逼尿肌，為PDE5-Is治療膀胱貯尿障礙提供了證據(jù)。

2．2 ANS過度活動對LUTS、前列腺生長及ED的影響 ANS的支配能刺激大鼠前列腺的生長，一旦失去這種支配前列腺的生長將受到抑制，自發(fā)性高血壓大鼠模型由于ANS的過度活動也可誘導(dǎo)前列腺增生及LUTS的產(chǎn)生［17］，應(yīng)用PDE5-Is伐地那非也能有效地糾正自發(fā)性大鼠的膀胱過度活動癥。動物實驗結(jié)果不僅印證了流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)的BPH常并發(fā)于自主神經(jīng)張力升高的事實，也印證了由于體質(zhì)量增加、缺乏鍛煉、年齡增加及高血壓、糖尿病產(chǎn)生的自主神經(jīng)過度活動易同時導(dǎo)致LUTS及ED的現(xiàn)象。ANS過度活動尤常見于癥狀性BPH或LUTS，與排尿功能關(guān)系密切，ANS還是已知的平滑肌舒縮活動的重要調(diào)節(jié)機制，ANS也解釋了情緒導(dǎo)致的某些生理現(xiàn)象(如恐懼導(dǎo)致的口干及心動過速)，這表明LUTS及ED無論從解剖學(xué)基礎(chǔ)還是中樞神經(jīng)機制導(dǎo)致的情緒相關(guān)因素上來講，ANS的活動均施加了重要的影響［18］。目前尚不清楚LUTS或ED的產(chǎn)生是由于中樞神經(jīng)對外周信號的敏感性增加，還是由于陰莖或膀胱本身功能的改變影響了中樞神經(jīng)的活動。

2．3 RhoA/Rho-激酶活性及內(nèi)皮素1的影響 RhoA在靜息狀態(tài)下與二磷酸鳥苷結(jié)合，激活后使后者轉(zhuǎn)化為三磷酸鳥苷，從而發(fā)揮促進平滑肌收縮等功能。Rho-激酶在ATP參與下使肌球蛋白輕鏈激酶磷酸化，使磷酸化肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈亞單位增加，進一步促進平滑肌收縮。RhoA/Rho-激酶系統(tǒng)在心血管及泌尿生殖系統(tǒng)疾病中起著重要的作用，在BPH、ED、腎衰竭、射精障礙、前列腺及膀胱腫瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸等方面有重要的影響。Rho激酶抑制劑是未來泌尿生殖道疾病藥理學(xué)研究的重要目標(biāo)。內(nèi)皮素1是一種強烈的平滑肌收縮遞質(zhì)，與NO的作用相拮抗，對陰莖勃起功能有重要影響，內(nèi)皮素1活性異常也是LUTS的重要因素。

Chang等［19］報道具有膀胱出口部梗阻的兔陰莖海綿體平滑肌與對照組相比，平滑肌細(xì)胞收縮增加，松弛減少，肌球蛋白發(fā)生變化，神經(jīng)分布減少及平滑肌束增粗。Rho激酶通過其介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及內(nèi)皮素活性可能在其中有重要的影響。Morelli等［20］的研究表明伐地那非能糾正自發(fā)性高血壓大鼠膀胱間歇性交替收縮及膀胱貯尿容量的降低，體外試驗發(fā)現(xiàn)伐地那非能增加RhoA/Rho激酶抑制劑Y-27632作用于膀胱組織的舒張效應(yīng)，而NOS抑制劑左旋硝基甲酯能對抗伐地那非的這種作用。伐地那非能阻斷RhoA的膜轉(zhuǎn)移及活性、降低Rho激酶活性，增加活體大鼠及人離體膀胱組織的cGMP水平;伐地那非還能增加Ser(188)RhoA的磷酸化作用，SP-8-Br-PET-cGMPS也有類似效應(yīng)。此外，伐地那非還能抑制膀胱平滑肌細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄及內(nèi)皮素1介導(dǎo)的血管平滑肌收縮過程。以上作用均能被cGMP依賴的蛋白激酶抑制劑KT5823所抵消，充分說明了NO-cGMP-蛋白激酶抑制劑信號通路與RhoA/Rho激酶信號通路之間的相關(guān)性，表明伐地那非能通過增加cGMP水平來抑制RhoA/Rho激酶信息表達導(dǎo)致的平滑肌收縮，從而有效治療膀胱過度活動癥。

2．4 盆腔動脈硬化癥 有人認(rèn)為ED與LUTS的共存是前列腺、陰莖及膀胱存在動脈硬化癥的結(jié)果。Rogers等［21］對10例患有ED的心臟支架患者進行冠狀動脈、髂內(nèi)動脈及陰部內(nèi)動脈造影，發(fā)現(xiàn)動脈參數(shù)與IIEF-5評分之間存在高度相關(guān)性。動物模型顯示逼尿肌及陰莖海綿體平滑肌可有一致的損害，缺氧可能是導(dǎo)致TGF-β1過度表達及前列腺素水平變化的機制。高血壓、吸煙、高脂血癥及糖尿病是常見的動脈硬化癥的高危因素，也是ED的高危因素，在影響陰莖海綿體平滑肌舒張過程的同時，也必然導(dǎo)致盆腔平滑肌膠原蛋白沉積及纖維化，影響逼尿肌舒縮能力，使膀胱順應(yīng)性降低、過度活動從而導(dǎo)致膀胱出口部梗阻而發(fā)生 LUTS［22］。

此外，F(xiàn)ibbi等［23］研究了PDE5在人離體下尿路組織中的表達及活性，發(fā)現(xiàn)PDE5免疫組化主要定位于血管及肌纖維，而不是內(nèi)皮組織，PDE5的mRNA表達在膀胱、尿道要高于前列腺平滑肌組織，Sp-8-Br-PET-cGMPS的抗增殖作用則在所有下尿路平滑肌中類似。在前列腺平滑肌中，硝普鈉及鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑BAY 41-8543呈劑量依賴性的抗增殖作用，這種效應(yīng)能被伐地那非易化，在膀胱及尿道平滑肌中，抗增殖作用雖然低于前列腺平滑肌，但仍可被伐地那非易化。而在前列腺體中，PDE5的生物活并不強，伐地那非作用也減弱。這可能是PDE-Is影響LUTS的最直接證據(jù)。

以上各種機制之間有著極為復(fù)雜的相互作用關(guān)系，而且要證明這些機制在ED及LUTS之間的確切因果關(guān)系目前來講仍是十分困難的。

3 臨床應(yīng)用研究

既然ED與LUTS之間存在顯著的相關(guān)性，那么作為ED一線治療藥物的PDE5-Is用于LUTS的治療效果自然讓人期待，盡管作用機制仍不十分清楚。目前用于臨床的三種PDE5-Is單獨或聯(lián)合應(yīng)用其他藥物均顯示了其治療LUTS效果的可靠性。

在較早的研究中，Sairam等［24］觀察了112例ED患者服用西地那非3個月對IPSS的影響，發(fā)現(xiàn)西地那非能有效降低IPSS評分。Mulhall等［25］報道了48例ED及LUTS患者服用西地那非3個月的療效，60%患者IPSS改善，其中35%降低了4分以上，生活質(zhì)量評分也得到了有效改善。在一項12周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，369例ED/LUTS患者先每天服用西地那非50 mg，隨后改為100 mg，每日1次，結(jié)果IPSS降低了6．32分(對照組1．93分)，生活質(zhì)量評分改善滿意率為 71．2%(對照組 41．7%)［26］。Eryildirim等［27］觀察了西地那非治療LUTS的有效性，36例患者，于治療前、治療后30 d進行癥狀評分，經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)西地那非能有效增加IIEF-5評分而降低IPSS及生活質(zhì)量評分。但根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院CP臨床癥狀指數(shù)評分將患者分為CP組和非CP組后發(fā)現(xiàn)，西地那非僅能改善CP患者組的ED癥狀而不能改善其LUTS癥狀，提示CP可能是影響西地那非治療LUTS的因素，但因樣本量小及設(shè)計上有缺陷，尚有待進一步的觀察。

McVary等［28］評估了281例BPH患者服用他達拉非治療LUTS(前6周5 mg每日1次，后6周20 mg每日1次)的效果。在進行了6周及12周的治療后，IPSS分別降低了6．2分(對照組 3．9分)和 7．1分(對照組4．5分)，但最大尿流率及殘余尿均無明顯改善。Donatucci等［29］觀察了427例患者長期應(yīng)用他達拉非治療BPH-LUTS的療效及安全性。299例患者完成了一年的觀察(5 mg，1次/d)，不良反應(yīng)及不良事件發(fā)生率為57．6%，多為輕微(44%)、中度的(45%)，常見(≥2%)有消化不良、胃-食管反流癥、背痛、頭痛、鼻竇炎、高血壓及咳嗽，22例患者(5．2%)因不良事件而中斷治療;觀察期間，前列腺特異性抗原從(1．6±1．3)μg/L 增加至(1．8 ±1．4)μg/L，殘余尿從(61．1 ±60．4)mL 降至(42．2 ±64．1)mL，IPSS、IPSS 尿路刺激與梗阻子評分、生活質(zhì)量評分及IIEF-5在1年的治療期間都有持續(xù)性的改善。Roehrborn等［30］觀察了他達拉非不同治療劑量的效果與安全性，1028例患者隨機分為治療組及對照組，分別采用2．5、5、10及20 mg，每日1次，結(jié)果顯示IPSS評分的改善與劑量增加呈正相關(guān)，而尿流峰值無明顯變化，各劑量不良事件發(fā)生率并不高。建議5 mg每日1次的劑量較為安全有效。

Stief等［31］采用隨機、雙盲、對照的原則，應(yīng)用伐地那非治療221例BPH/LUTS患者(伴或不伴有ED)，IPSS 平均 16．8 分，Qmax平均 15．9 mL/s為期 8周。結(jié)果顯示IPSS下降了5．9分(對照組3．6分)，梗阻癥狀及刺激癥狀評分也得到了有效改善，但尿流率改善不明顯。

Kaplan 等［32］聯(lián)合應(yīng)用西地那非(25 mg，1 次/d)及阿夫唑嗪(10 mg，1次/d)治療ED/LUTS患者，隨機分為單獨及聯(lián)合用藥組。結(jié)果顯示西地那非組IPSS降低了16．9%(阿夫唑嗪組15．6%，聯(lián)合用藥組24．1%)，而最大尿流率僅在阿夫唑嗪組中得到了改善。Liquori等［33］聯(lián)合應(yīng)用他達那非與阿夫唑嗪除取得相似結(jié)果，最大尿流率也有明顯改善。

Jin等［34］研究了對繼發(fā)于BPH的 ED及 LUTS患者單獨及聯(lián)合應(yīng)用西地那非、多沙唑嗪治療的有效性及安全性。采用開放、對照、多中心的原則，250例患者(年齡 50～75 歲、IPSS≥10、IIEF-5≤21)隨機分為兩組:A組(168例，多沙唑嗪4 mg，每日1次及西地那非25～100 mg);B組(82例，西地那非25～100 mg)。結(jié)果A組IPSS、IIEF-5、生活質(zhì)量評分均有顯著改善，而B組僅IIEF-5有明顯改善，兩組不良反應(yīng)并無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。表明聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單獨應(yīng)用西地那非，且是安全的，因此認(rèn)為在同時具有ED及LUTS的患者中應(yīng)用PDE5-Is更受歡迎。

此外，Gacci等［35］在應(yīng)用伐地那非治療保留雙側(cè)神經(jīng)前列腺癌根治術(shù)后LUTS的研究中，應(yīng)用加州大學(xué)洛杉磯分校指數(shù)問卷采集排尿功能及尿路障礙評分，將39例患者分為根據(jù)需要服用、每日晚上服用及安慰劑對照三組，在長達1年的觀察中，發(fā)現(xiàn)伐地那非能持續(xù)、有效改善其排尿功能、尿路障礙評分，且每晚服用效果最好。

迄今為止，已有較多PDE5-Is有效治療LUTS的臨床報道，但聯(lián)合用藥仍是一種更為有效的方法。目前的問題是多數(shù)研究樣本量偏小，臨床設(shè)計不全面，缺乏長期觀察數(shù)據(jù)，亦缺乏尿流動力學(xué)方面的資料，使PDE5-Is在治療LUTS中的地位仍難以明確。

4 結(jié)語和展望

ED與LUTS之間的獨立相關(guān)性，無論從流行病學(xué)、基礎(chǔ)研究還是臨床應(yīng)用均得到了證實。由于ED與LUTS均為老年男性的常見病和多發(fā)病，對LUTS及性生活的抱怨常為患者希望解決的重點，此時選擇能同時治療ED及LUTS的方案就成為臨床醫(yī)師的首選。PDE5-Is無論是單獨還是與α1受體阻滯劑聯(lián)合，顯示了良好的有效性、便利性、安全性，有望成為LUTS藥物治療的重要方法之一。

理論上，PDE5-Is聯(lián)合α1受體阻滯劑、5α還原酶抑制劑、抗毒蕈堿劑治療LUTS，在增加療效的同時，可降低其他藥物帶來的ED、射精障礙、性欲下降等疾病的發(fā)病風(fēng)險，但臨床上尚缺乏系統(tǒng)的觀察。目前的臨床研究多局限于治療繼發(fā)于BPH的LUTS，PDE5-Is治療其他LUTD的效果如何?盡管流行病學(xué)及基礎(chǔ)研究表明ED與其他LUTD也存在相關(guān)性，但尚無可靠的臨床研究來證明。此外，PDE5-Is治療女性LUTD的效果如何?這些問題都有待更為系統(tǒng)的基礎(chǔ)與臨床研究提供證據(jù)，從而為LUTD的治療提供一個系統(tǒng)、整體的思路與方法。

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