張文斌(綜述)，張新霞(審校)

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東深圳518000)

目前越來越多的冠心病患者接受藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)的介入治療。對于已植入DES的患者，最新的指南［1］推薦，如果無出血危險因素，術(shù)后應(yīng)服用氯吡格雷75 mg/d至少12個月，以減少心血管不良事件(major adverse cardiovascular event，MACE)的發(fā)生。但正規(guī)氯吡格雷、阿司匹林抗血小板治療1年后，在停用氯吡格雷而發(fā)生的超晚期支架內(nèi)血栓形成越來越引起人們的注意。來自英國的Daemen等［2］發(fā)現(xiàn)，每年約有0．6%植入藥物洗脫支架的患者發(fā)生晚期或超晚期支架內(nèi)血栓。除了植入支架的患者，Ho等［3］在2008年的一項回顧性研究指出:接受藥物治療的急性冠狀動脈綜合征患者在停用氯吡格雷后，主要MACE的發(fā)生率也有升高。

1 氯吡格雷停藥后發(fā)生MACE的證據(jù)

1．1 臨床證據(jù) 發(fā)生支架內(nèi)血栓是臨床上經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后一個相當嚴重的并發(fā)癥，導(dǎo)致24%的患者再發(fā)心肌梗死或者即刻死亡，血栓形成的即刻致死率高達45%［4］。過早的終止雙聯(lián)抗血小板治療(通常為PCI術(shù)后少于6個月)可能是發(fā)生超晚期支架內(nèi)血栓形成的獨立危險因子［5］。

多因素分析結(jié)果顯示，停服抗血小板藥物治療是PCI術(shù)后病死率增加的獨立預(yù)測因子。Stephenson等［6］選取了7625例服用氯吡格雷時間超過1年的急性冠狀動脈綜合征患者。他們在停藥之前沒有發(fā)生任何心血管事件。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是藥物治療還是植入支架的患者，在停藥后90 d內(nèi)死亡或近期急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生率均較停藥后91～180 d升高，而且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。并認為停用氯吡格雷后的第一個90 d是患者發(fā)生死亡或新發(fā)急性冠狀動脈綜合征的高危因素。Airoldi等［7］在觀察了3021例DES術(shù)后的患者后也得到類似的結(jié)論。他們認為在植入DES后6個月，停用氯吡格雷是發(fā)生支架內(nèi)血栓的一個極強的預(yù)測因子。但延長氯吡格雷的使用時間能否從中獲益還不明確。

對于藥物保守治療的急性冠狀動脈綜合征患者，Ho等［8］在2010年的一項回顧性研究中，分析了2017例進行了雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林和氯吡格雷)至少1年的急性冠狀動脈綜合征患者，分別統(tǒng)計了患者在停用氯吡格雷 0～90、91～180、181～270、271～360 d后，心肌梗死或死亡的發(fā)生率。他們也發(fā)現(xiàn)在0～90 d內(nèi)，患者急性心肌梗死或死亡的發(fā)生率最高(OR 2．74，95%CI 1．69～4．44)。并且對各個不同的亞組進行分析，也發(fā)現(xiàn)了相似的升高趨勢。他們把這些現(xiàn)象歸咎于氯吡格雷停藥后導(dǎo)致的血小板功能的反跳，血小板的高反應(yīng)性。

1．2 實驗室證據(jù) 關(guān)于氯吡格雷突然停藥后的標準化血小板功能的檢測，Diehl等［9］通過阻抗法血小板聚集試驗(impedance aggregometry)分析了28例植入冠狀動脈支架的冠心病患者在中斷氯吡格雷治療后1、2、6、17周的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集力。在與對照組比較后得出，大約有57%的患者在中斷氯吡格雷治療后2周和6周，表現(xiàn)出更強的血小板聚集力［ADP誘導(dǎo)的血小板聚集力，2周:試驗組vs對照組，(83±6)U vs(67±3)U，P=0．02;6周:試驗組 vs對照組，(85 ±5)U vs(67 ±3)U，P=0．01］。通過對試驗組內(nèi)進行比較發(fā)現(xiàn)，停藥后2～6周，患者的血小板聚集力最強。推測血小板聚集力增強可能是植入DES后易發(fā)生超晚期支架內(nèi)血栓形成的可能機制之一。Mylotte等［10］進行的一項小樣本(n=32)前瞻性研究證實，植入DES并且服用阿司匹林和氯吡格雷至少1年的患者，在停用氯吡格雷1個月后，ADP和腎上腺素對血小板的活化作用明顯比3個月后增強。血小板聚集力增強，必然會使MACE的發(fā)生概率增加。但是上述的結(jié)果都是通過小樣本研究得出的，因此需要更大規(guī)模的研究來進一步證實其科學(xué)性。

2 血小板功能反跳的定義

“血小板功能反跳”目前尚缺乏一個明確的、科學(xué)的定義。有兩個被廣泛接受的解釋:①停用氯吡格雷后短期內(nèi)發(fā)生臨床不良事件;②中斷氯吡格雷治療后，反映血小板活性或血管炎性因子的一項或多項指標均較使用氯吡格雷治療前的基線水平升高［11］。

3 氯吡格雷停用后發(fā)生血小板功能反跳的可能機制

發(fā)生血小板功能“反跳”現(xiàn)象的機制，可能與抗血小板聚集能力減弱、炎性因子增多及對花生四烯酸途徑誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制減弱有關(guān)［11］。

3．1 抗血小板聚集和抗炎能力消失 氯吡格雷通過與血小板表面P2Y12受體不可逆結(jié)合發(fā)揮抗血小板聚集作用和抑制血管炎性因子的表達來發(fā)揮抗炎作用。Angiolillo等［12］研究了54例經(jīng)歷了 PCI的糖尿病患者，收集患者在PCI術(shù)后1年(期間進行二聯(lián)抗血小板治療)和停用氯吡格雷1個月后的血液標本，并運用比濁法檢測ADP誘導(dǎo)的血小板聚集力及測定血液中超敏C反應(yīng)蛋白和表面P選擇素的濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以上三項指標在停用氯吡格雷1個月后均較停用前升高，可能是因為失去了氯吡格雷抗血小板聚集和抗炎的作用。但由于缺少患者在服藥前三者的基線水平，目前尚不能確定此結(jié)果與氯吡格雷停藥后出現(xiàn)的反跳是一致的。而且，這項研究的結(jié)果不能推廣到非糖尿病患者。眾所周知，糖尿病患者血管病變更彌漫、斑塊進展更快，這些都可能導(dǎo)致受試對象更容易發(fā)生MACE。但是，糖尿病可能是氯吡格雷停藥后發(fā)生“反跳”現(xiàn)象的一個易患因素。故需要更大規(guī)模的研究來明確其中的關(guān)系。

3．2 對花生四烯酸途徑誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制減弱 有證據(jù)表明氯吡格雷能影響花生四烯酸-血栓素A2-環(huán)氧化酶這條激活血小板的途徑，因此能增強阿司匹林抗血小板聚集的能力［13］。Hobson 等［14］觀察發(fā)現(xiàn)，通過血栓彈性描記法(thrombelastography)檢測出的對阿司匹林“無反應(yīng)”的患者，在加服氯吡格雷后，對花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板活化作用明顯減弱。Angiolillo等［12］報道，雖然有些患者在停用氯吡格雷前，其花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板激活是正常的，但大約有44%的患者在停用氯吡格雷后卻表現(xiàn)出對阿司匹林的反應(yīng)不良。據(jù)此推測，氯吡格雷可能也可以影響花生四烯酸途徑來抑制血小板聚集。因此，在停用氯吡格雷后，其增強阿司匹林抗血小板聚集的能力減弱，從而導(dǎo)致了對阿司匹林反應(yīng)不良的患者出現(xiàn)血小板功能的“反跳”。如果大規(guī)模的臨床試驗?zāi)茏C實上面的假設(shè)，那么意味著存在阿司匹林抵抗的患者更易發(fā)生血小板功能反跳。

4 如何減少血小板功能反跳帶來的不利影響

4．1 延長氯吡格雷使用的時間 正如前面所述，過早中斷二聯(lián)抗血小板聚集治療，易導(dǎo)致MACE的發(fā)生。如果適當延長氯吡格雷的治療時間，應(yīng)該能從中獲益。韓國的一項回顧性研究［15］選取了716例植入了DES的急性心肌梗死患者作為研究對象。該研究將入選者按三聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑)的時間分成兩組(≥3個月 vs＜3個月)，并比較兩組之間MACE的發(fā)生率。經(jīng)過1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，≥3個月組較＜3個月組MACE的發(fā)生率明顯較低(5．9%vs 10．7%)，而兩組出血的并發(fā)癥發(fā)生率相似，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

4．2 逐漸減小氯吡格雷的使用劑量 既往的試驗都是基于突然中止氯吡格雷作為干預(yù)手段，但是關(guān)于氯吡格雷逐漸減量至停藥對MACE發(fā)生率的影響的研究目前仍較少。在長期生理學(xué)途徑的拮抗作用后，經(jīng)歷活性反跳并不罕見，如長期使用β受體阻滯劑治療后停藥，心率反跳性增高。那么突然中止氯吡格雷治療，P2Y12受體是否也存在這樣的反跳現(xiàn)象呢?Sibbing等［16］進行的一項小樣本隨機雙盲研究(n=69)，比較了植入DES的患者逐漸停用氯吡格雷和突然中斷氯吡格雷治療后，血小板聚集率的變化。但研究結(jié)果令人失望，氯吡格雷逐漸減量并沒有帶來更低的血小板聚集率。目前，由Deutsches負責的一項前瞻性隨機雙盲對照試驗［17］，預(yù)計將納入3000例植入DES的患者。研究者希望通過該研究能證實逐漸停用氯吡格雷較突然中斷氯吡格雷治療可以帶來更佳的臨床預(yù)后。

4．3 使用新一代的P2Y12受體拮抗劑 氯吡格雷的缺點十分突出:其抗血小板聚集的能力不強而且不同個體對氯吡格雷的反應(yīng)性變異性大［18］，藥物起效時間較長［19］。這些不足都可能會導(dǎo)致MACE的發(fā)生。而新一代更強的P2Y12受體拮抗劑普拉格雷或替卡格雷，也許可以取代目前氯吡格雷。Wallentin等［20］進行的一項多中心隨機雙盲研究對比了服用替卡格雷與服用氯吡格雷的急性冠狀動脈綜合征患者，隨訪1年的主要終點事件(心血管死亡、心肌梗死和卒中)發(fā)生率。結(jié)果替卡格雷組與氯吡格雷組分別為9．8% 和 11．7%(HR 0．84;95%CI 0．77～ 0．92;P＜0．01)。替卡格雷組能明顯減少主要終點事件的發(fā)生，而且并沒有增加出血的風險。該結(jié)果讓人們對新一代P2Y12受體拮抗劑能減少血小板功能反跳的發(fā)生充滿了期待。

5 小結(jié)

中斷氯吡格雷治療后出現(xiàn)血小板功能的反跳導(dǎo)致MACE的發(fā)生已引起廣泛的重視。但是，尚需要更大規(guī)模的臨床試驗來驗證發(fā)生血小板功能反跳更確切的機制、對開始抗血小板治療前的基線血小板聚集率和血管炎性因子濃度進行測定以及給血小板功能反跳作出一個更科學(xué)、更嚴謹?shù)亩x。目前，只有少數(shù)幾個試驗在研究如何減少血小板功能反跳所帶來的不利影響，進而進一步減少MACE的發(fā)生。隨著研究的進一步深入，認識的逐漸加深，其結(jié)果將會對臨床實踐起到有意義的作用。勢必會影響到臨床實踐指南的制訂，如使用氯吡格雷抗血小板治療應(yīng)該持續(xù)多長時間、突然中斷與逐漸停用氯吡格雷是否有不同的臨床結(jié)局或是如何制訂個體化的抗血小板聚集的治療策略等。這些問題的解決，必然會改善冠心病患者的預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。

［1］ Anderson JL，Adams CD，Antman EM，et al．2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients With unstable angina/Non-ST-elevation myocardial infarction:a report of the American college of cardiology foundation/American heart association task force on practice guidelines［J］．Circulation，2011，123(18):e426-579．

［2］ Daemen J，Wenaweser P，Tsuchida K，et al．Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice:data from a large two-institutional cohort study［J］．The Lancet，2007，368(9562):667-678．

［3］ Ho M，Peterson E，Wang L，et al．Incidence of death and acute myocardial infarction associated with stopping clopidogrel after acute coronary syndrome［J］．J Am Med Assoc，2008，299(4):532-539．

［4］ Iakovou I，Schmidt T，Bonizzoni E，et al．Incidence，predictors and outcomes of thrombosis after successful implantation of drug eluting stents［J］．J Am Med Assoc，2005，293:2126-2130．

［5］ Oberh?nsli M，Puricel S，Togni M，et al．Coronary stent thrombosis:what's new in 2011?［J］．Herz，2011，36(3):241-253．

［6］ Stephenson JJ，Chang CL，Devecchis WG，et al．Incidence of death and recurring acute coronary syndrome after stopping clopidogrel therapy in a large commercially-insured population in the US［J］．Curr Med Res Opin，2011，27(6):1079-1087．

［7］ Airoldi F，Colombo A，Morici N，et al．Incidence and predictors of drug-eluting stent thrombosis during and after discontinuation of thienopyridine treatment［J］．Circulation，2007，116(6):745-754．

［8］ Ho PM，Tsai TT，Wang TY，et al．Adverse events after stopping clopidogrel in post-acute coronary syndrome patients:Insights from a large integrated healthcare delivery system［J］．Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2010，3(3):303-308．

［9］ Diehl P，Halscheid C，Olivier C，et al．Discontinuation of long term clopidogrel therapy induces platelet rebound hyperaggregability between 2 and 6 weeks post cessation［J］．Clin Res Cardiol，2011，［Epub ahead of print］

［10］ Mylotte D，Peace AJ，Tedesco AT，et al．Clopidogrel discontinuation and platelet reactivity following coronary stenting［J］．J Thromb Haemost，2011，9(1):24-32．

［11］ Sambu N，Warner T，Curzen N．Clopidogrel withdrawal:is there a"rebound"phenomenon?［J］．Thromb Haemost，2011，105(2):211-220．

［12］ Angiolillo D，F(xiàn)ernandez-ortiz A，Bernardo E，et al．Clopidogrel withdrawal is associated with proinflammatory and prothrombotic effects in patients with diabetes and coronary artery disease［J］．Diabetes，2006，55(7):780-784．

［13］ Armstrong PC，Dhanji AR，Tucker AT，et al．Reduction of platelet thromboxane A2 production ex-vivo and in-vivo by clopidogrel therapy［J］．J Thromb Haemost，2010，8(5):613-615．

［14］ Hobson AR，Qureshi Z，Banks P，et al．Effects of clopidogrel on"aspirin specific"pathways of platelet inhibition［J］．Platelets，2009，20(6):386-390．

［15］ Park KH，Jeong MH，Lee MG，et al．What is the optimal duration of triple anti-platelet therapy in patients with acute myocardial infarction undergoing drug-eluting stent implantation?［J］．J Cardiol，2011，57(1):53-60．

［16］ Sibbing D，Stegherr J，Braun S，et al．A double-blind，randomized study on prevention and existence of a rebound phenomenon of platelets after cessation of clopidogrel treatment［J］．J Am Coll Cardiol，2010，55(6):558-565．

［17］ Abrupt versus tapered interruption of chronic clopidogrel therapy after DES implantation(ISAR-CAUTION)［EB/OL］．http://clinicaltrials．gov/ct2/show/NCT00640679?term=ISAR-CAUTION＆rank=1，2009．

［18］ Serebruany VL，Steinhubl SR，Berger PB，et al．Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals［J］．J Am Coll Cardiol，2005，45(2):246-251．

［19］ Steinhubl SR，Berger PB，Mann JT 3rd，et al．Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention:a randomized controlled trial［J］．JAMA，2002，288(19):2411-2420．

［20］ Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al．Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］．N Engl J Med，2009，361(11):1045-1057．