趙善琳(綜述)，韋 燕(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院，貴港市人民醫(yī)院腫瘤科，廣西貴港537100)

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。我國(guó)是HBV感染高流行區(qū)，有1.2億人口為 HBV感染者［1］。一般來(lái)說(shuō)，慢性HBV感染者和非活動(dòng)性HBV攜帶者極少發(fā)生HBV再激活，但若接受免疫抑制治療和腫瘤化療，可使靜息狀態(tài)或低復(fù)制狀態(tài)的HBV活化。隨著大量關(guān)于化療及免疫抑制治療后HBV再激活引起肝功能損害的報(bào)道，HBV感染者的化療日益受到人們重視?，F(xiàn)就HBV感染的惡性腫瘤患者接受化療后HBV再激活的定義、可能的危險(xiǎn)因素、治療和預(yù)防予以綜述。

1 化療后乙型肝炎病毒再激活的定義

Wands等［2］于1975年發(fā)表的一項(xiàng)研究最早描述HBV再激活，該研究發(fā)現(xiàn)化療前乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽(yáng)性的患者，化療后除會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制外，還會(huì)伴隨出現(xiàn)HBsAg滴度的增高，隨后導(dǎo)致肝功能損害，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶的增高。Wands將HBV再激活定義為:HBsAg陽(yáng)性患者血清HBsAg滴度增加，HBsAg陰性和(或)HBsAb陽(yáng)性患者出現(xiàn)HBsAb消失伴HBsAg重現(xiàn)。隨著HBV-DNA定量分析的開(kāi)展，HBV再激活可通過(guò)HBV-DNA水平與肝炎和化學(xué)治療的時(shí)間相關(guān)性而追蹤。2000年Yeo等［3］將該定義進(jìn)一步更新為:細(xì)胞毒性化療期間或之后立即出現(xiàn)肝炎，伴隨HBV-DNA水平增加不低于10倍或絕對(duì)值達(dá)到1×109拷貝/mL，并排除其他感染，即可診斷為HBV再激活。HBV再激活可發(fā)生在化療期間或整個(gè)療程完成之后，HBV再激活的臨床后果輕重不一，輕者可僅表現(xiàn)為無(wú)癥狀的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase，ALT)升高，部分患者可自行緩解;重者可出現(xiàn)黃疸、腹水、凝血異常及腦病等肝衰竭征象，如不及時(shí)給予有效治療，病死率很高［4］。在HBV活化過(guò)程中，HBVDNA和ALT可以同時(shí)升高，也可以先有HBV-DNA升高，而當(dāng)ALT升高時(shí)HBV-DNA已經(jīng)有所降低，所以應(yīng)該同時(shí)監(jiān)測(cè)這兩項(xiàng)指標(biāo)［5］。

2 化療后乙型肝炎病毒再激活的發(fā)病機(jī)制

腫瘤患者接受化療后HBV再激活的機(jī)制尚不完全清楚，可能由于應(yīng)用細(xì)胞毒藥物及免疫抑制劑后，抑制了控制HBV復(fù)制的免疫機(jī)制，從而導(dǎo)致病毒的大量復(fù)制，在停止了免疫抑制治療，恢復(fù)了免疫活性后，有活性的免疫細(xì)胞可以攻擊感染的肝細(xì)胞，從而產(chǎn)生迅速的免疫介導(dǎo)的感染肝細(xì)胞的大量破壞。所以HBV再激活過(guò)程可分為兩個(gè)階段。第一階段發(fā)生在強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性或免疫抑制劑化療期間，其特征是病毒復(fù)制增加，主要表現(xiàn)為血清中HBV-DNA、HBeAg、HBV-DNA多聚酶的增加及HBV感染正常的肝細(xì)胞。第二階段與細(xì)胞毒性或免疫抑制劑停藥后機(jī)體免疫功能的恢復(fù)有關(guān)，免疫功能恢復(fù)可引起免疫介導(dǎo)的受感染肝細(xì)胞迅速被破壞，臨床上可以導(dǎo)致肝炎、肝衰竭甚至死亡［6］。

3 化療后乙型肝炎病毒再激活的危險(xiǎn)因素

化療導(dǎo)致HBV再激活的危險(xiǎn)性與原發(fā)疾病有關(guān)，如淋巴瘤、乳腺癌等危險(xiǎn)性較高，特別是淋巴瘤，因其本身多具有免疫抑制現(xiàn)象，而且所用化療藥物多具有較強(qiáng)的免疫抑制作用。Yeo等［7］報(bào)道淋巴瘤、乳腺癌是HBV激活的危險(xiǎn)因子，在淋巴瘤患者中感染乙型肝炎病毒的發(fā)生率為26%，而其中47%的患者接受化療后出現(xiàn)了HBV再激活。有資料表明，41%的乳腺癌患者化療后出現(xiàn)了 HBV再激活［8］。而Yagci等［9］的前瞻性研究則指出，慢性淋巴細(xì)胞白血病患者化療后發(fā)生HBV激活的風(fēng)險(xiǎn)也很高。

易引發(fā)HBV再激活的抗腫瘤藥物大致可分為2類:傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物以及與抗B、T細(xì)胞單克隆抗體治療相關(guān)的生物制劑。在傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物中，蒽環(huán)類和皮質(zhì)類固醇類與HBV激活相關(guān)性最大。蒽環(huán)類藥物以劑量相關(guān)方式刺激HepG2.2.15細(xì)胞分泌HBV-DNA，所以原先感染HBV的患者在使用蒽環(huán)類藥物時(shí)，其HBV再激活率會(huì)增加。腎上腺皮質(zhì)激素最易導(dǎo)致HBV再活化，HBV DNA中含有糖皮質(zhì)激素的應(yīng)答元件，皮質(zhì)激素會(huì)作用于HBV DNA，激活HBV基因表達(dá)，同時(shí)糖皮質(zhì)激素可以溶解淋巴細(xì)胞，也降低了正常B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致HBV再激活。就非霍奇金淋巴瘤患者而言，糖皮質(zhì)激素類和蒽環(huán)類藥物均為最常用的化療藥物，且多為聯(lián)合應(yīng)用，故非霍奇金淋巴瘤患者化療后HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)較其他疾病明顯增高。此外，有個(gè)別報(bào)道［10］提示環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿亦可能引起HBV再激活。

含利妥昔單抗的化療方案已成為B細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，但人們發(fā)現(xiàn)，合并HBV感染的患者使用了利妥昔單抗后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的HBV再激活甚至暴發(fā)性肝炎，相關(guān)報(bào)道比比皆是［11-14］。利妥昔單抗表達(dá)于所有的前B細(xì)胞和成熟B淋巴細(xì)胞，通過(guò)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞溶解，并能抑制B淋巴細(xì)胞增殖。成熟B淋巴細(xì)胞的減少，分化成的漿細(xì)胞也減少，繼而抗體產(chǎn)生下降。雖然感染HBV的肝細(xì)胞溶解主要是CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，但B淋巴細(xì)胞也可作為抗原遞呈細(xì)胞，從而啟動(dòng)HBV感染中的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的特異性反應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥壞死，引起與HBV再激活相關(guān)的急性肝損傷。因此，加用利妥昔單抗治療會(huì)增加HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)。

治療前HBV狀態(tài)與HBV的再活化也有明確的相關(guān)性。HBsAg陽(yáng)性，惡性腫瘤患者應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物化療最易發(fā)生HBV的再活化，HBsAb＞103IU/L者的危險(xiǎn)性最低。先前認(rèn)為HBeAg陽(yáng)性為HBV高水平復(fù)制的一項(xiàng)指標(biāo)，但現(xiàn)已被更敏感的HBV-DNA載量所取代［15］。Lau等［16］對(duì)137 例進(jìn)行自身造血干細(xì)胞移植的患者研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用免疫抑制劑前HBV-DNA載量＞108拷貝/L是導(dǎo)致HBV再活化的危險(xiǎn)因素。Zhong等［17］對(duì)41例乳腺癌患者分析發(fā)現(xiàn)，HBV-DNA載量是引起HBV再活化的重要因素。因此患者血液中HBV-DNA含量越高發(fā)生再活化的危險(xiǎn)性越大。

4 化療后乙型肝炎病毒再激活的治療

據(jù)目前的報(bào)道估計(jì)，HBsAg陽(yáng)性患者在進(jìn)行細(xì)胞毒性或免疫抑制治療過(guò)程中由于HBV再激活導(dǎo)致肝炎復(fù)發(fā)的比例為49%。李宇紅等［18］對(duì)116例攜帶HBV的惡性淋巴瘤患者化療后肝功能情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示肝功能損害的總體發(fā)生率為51.7%，其中12.1%伴膽紅素升高，導(dǎo)致23.3%患者化療延期，13.8%患者提前終止化療，5.2%患者引起肝毒性相關(guān)死亡。因此如何減少和預(yù)防攜帶HBV的惡性腫瘤患者化療后發(fā)生肝炎一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的問(wèn)題。至今，積極支持治療和中止細(xì)胞毒性化療仍是治療的關(guān)鍵。過(guò)去曾試圖用兼具抗病毒和免疫調(diào)節(jié)功能的干擾素來(lái)控制化療期間的肝炎，然而，由于干擾素可增加肝細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)性破壞，導(dǎo)致致死性肝炎的發(fā)生，從而限制了干擾素的常規(guī)應(yīng)用。

近年陸續(xù)報(bào)道核苷類似物(如拉米夫定等)對(duì)HBV再激活者病毒的控制及肝功能的改善有較好作用。拉米夫定是一種核苷類似物，能競(jìng)爭(zhēng)抑制病毒反轉(zhuǎn)錄酶和終止前病毒DNA鏈的延長(zhǎng)，就像一些其他的抗病毒方法一樣，它可能也影響宿主的免疫功能［19］。已經(jīng)有報(bào)道稱拉米夫定能使得以CD4+T淋巴細(xì)胞為媒介對(duì)HBV核蛋白殼抗原的反應(yīng)明顯增強(qiáng)，就像增強(qiáng)了對(duì)有絲分裂和記憶抗原的反應(yīng)［20］。拉米夫定通常在治療的數(shù)周內(nèi)就引起HBV病毒復(fù)制的快速減少，一般在貫穿治療的1年時(shí)間左右能很好地維持它的作用。梁雪松等［21］對(duì)5例HBV再激活患者及時(shí)應(yīng)用拉米夫定治療后，病毒載量下降，肝功能好轉(zhuǎn)，顯示良好的耐受性和反應(yīng)性。隨著核苷類藥物的不斷研發(fā)，目前我國(guó)已有4種抗HBV藥物被批準(zhǔn)上市，如拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定。阿德福韋已作為確診的HBV再激活的一線治療藥物，盡管現(xiàn)在還沒(méi)有關(guān)于阿德福韋和恩替卡韋在化療期間阻止HBV再激活的預(yù)防性治療的數(shù)據(jù)，但根據(jù)其在抗HBV中的作用，化療期間預(yù)防性應(yīng)用這些藥物可能有益，且在慢性HBV感染中，其耐藥發(fā)生率都低于拉米夫定，對(duì)采用阿德福韋治療的HBeAg陰性患者隨訪5年，其耐藥發(fā)生率為28.6%，而對(duì)恩替卡韋治療耐拉米夫定患者隨訪2年，其耐藥率為10%左右。當(dāng)然其耐藥變異的真實(shí)發(fā)生率、病毒學(xué)復(fù)發(fā)的可能性、相關(guān)不良反應(yīng)特別是腫瘤學(xué)實(shí)踐中與腫瘤治療并用是否加劇治療毒性，這些都還需要更長(zhǎng)的隨訪來(lái)判定。

5 化療后乙型肝炎病毒再激活的預(yù)防

臨床上，應(yīng)對(duì)化療前的患者常規(guī)進(jìn)行HBsAg篩查。對(duì)于HBsAg陰性，且HBeAg陰性或乙型肝炎e抗體(Anti-HBe)陽(yáng)性的患者，如懷疑其已出現(xiàn)HBV再激活，則應(yīng)行HBV-DNA檢查確診，因其可能系因出現(xiàn)HBV基因突變而導(dǎo)致血清HBsAg假陰性［22］。對(duì)于HBsΑg陰性但乙型肝炎C抗體(Anti-HBc)陽(yáng)性、血清HBV-DNΑ檢測(cè)不到、需要接受化療或免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)ALT和HBV-DNΑ，一旦確定HBV再激活，在ALT升高前即給予核苷類似物治療。

盡管拉米夫定等對(duì)HBV再激活是有效的治療措施，但是HBV再激活的發(fā)生總是意味著抗腫瘤治療的中止，至少是延遲甚至更嚴(yán)重情況時(shí)需提前終止。因此，面對(duì)需要化療的患者應(yīng)用更實(shí)用的方法來(lái)阻止這種情況的發(fā)生。HBV再激活可能由病毒和宿主雙方面因素決定，糖皮質(zhì)激素為免疫抑制劑，HBV-DNA中包含一個(gè)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)答成分，皮質(zhì)激素會(huì)作用于HBV-DNA，激活 HBV基因表達(dá)，使HBV復(fù)制再度活躍而關(guān)系到直接或間接的肝細(xì)胞損傷的反應(yīng)。所以，糖皮質(zhì)激素是HBsAg陽(yáng)性患者發(fā)生HBV再激活的因素之一，HBV再激活危險(xiǎn)性最小化的一個(gè)潛在意義即避免和減少在HBsAg攜帶者中使用糖皮質(zhì)激素。Cheng等［23］的一項(xiàng)前瞻性研究中，50例非霍奇金淋巴瘤患者隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)含激素PACE(潑尼松+表阿霉素+環(huán)磷酰胺+依托泊苷)或不含激素ACE(表阿霉素+環(huán)磷酰胺+依托泊苷)的化療方案。含激素組HBV再激活累積發(fā)生率顯著增高(73%vs 38%)，臨床嚴(yán)重肝炎發(fā)生率顯著增加(44%vs 13%)，ALT超過(guò)正常10倍。含激素組的HBV完全清除率顯著下降。但在這項(xiàng)研究中，不含激素組有降低無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期的趨勢(shì)，而且不含激素組死于淋巴瘤進(jìn)展的患者數(shù)較含激素組多。不含激素的化療方案有上述不足，目前尚需更進(jìn)一步的研究驗(yàn)證其可行性。

因病毒復(fù)制發(fā)生在肝炎臨床表現(xiàn)之前，這增加了化療前應(yīng)用拉米夫定作為預(yù)防措施的可能性。已有陸續(xù)報(bào)道提示預(yù)防性抗病毒治療可減少HBV再激活。Lau等［24］把30例HBsAg陽(yáng)性即將接受大劑量化療的患者隨機(jī)分成兩組:第一組在化療前1周預(yù)防性予口服拉米夫定100 mg/d，第二組從接受化療開(kāi)始每2周采用Digene第二代雜交捕獲法監(jiān)測(cè)HBV-DNA水平，待到有血清學(xué)證據(jù)表明HBV再激活后再予口服拉米夫定100 mg/d治療。結(jié)果提示，第二組有8例患者(53%)出現(xiàn)化療后HBV再激活，而第一組無(wú)患者出現(xiàn)此并發(fā)癥。第二組中7例患者出現(xiàn)了肝炎(5例無(wú)黃疸型肝炎，1例黃疸型肝炎，1例肝衰竭)。第一組患者的無(wú)疾病生存期遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于第二組患者。他們認(rèn)為，在HBsAg陽(yáng)性患者接受大劑量化療前或開(kāi)始化療時(shí)就應(yīng)預(yù)防性使用拉米夫定。

多項(xiàng)臨床研究及回顧性分析也均證實(shí)［25-27］，預(yù)防性用藥控制HBV激活效果優(yōu)于早期療法和延遲干預(yù)，HBsAg陽(yáng)性患者接受化療前預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定可減少HBV再激活的發(fā)生。Loomba等［28］提出，預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定可降低發(fā)生化療相關(guān)HBV再激活及乙型肝炎的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)79%以上。目前，HBsAg陽(yáng)性患者接受化療前預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定治療有降低死亡風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)的觀點(diǎn)也得到了專家組的認(rèn)同［29］。

美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎臨床指南(2004年版)推薦，在基線HBV-DNA水平較高的患者(血清HBV-DNA＞2000 IU/mL)應(yīng)采用拉米夫定進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，并維持至化療或免疫抑制治療結(jié)束后6個(gè)月。在2007年和2009年版指南把抗乙型肝炎病毒藥物使用期限修改為持續(xù)治療直至達(dá)到和免疫功能正?；颊咄瑯拥闹委熃K點(diǎn)(循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅲ級(jí))。

目前，美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)、美國(guó)國(guó)家癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)、亞太肝臟研究學(xué)會(huì)(APASL)及《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》等均推薦:對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽(yáng)性者，即使HBV-DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前開(kāi)始服用拉米夫定。雖然應(yīng)用拉米夫定預(yù)防性治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚未定論(化療后6周到12個(gè)月不等)，但大多數(shù)的專家推薦為開(kāi)始化療前1周使用拉米夫定并持續(xù)至化療結(jié)束后最少6個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間。

6 結(jié)語(yǔ)

HBV再激活是HBsAg陽(yáng)性患者接受抗腫瘤治療中常見(jiàn)的并發(fā)癥。HBV流行地區(qū)的腫瘤患者接受細(xì)胞毒性化療之前應(yīng)常規(guī)檢查HBsAg。應(yīng)用核苷類似物的預(yù)防性治療可明顯降低HBV再激活的發(fā)生率和嚴(yán)重度。拉米夫定用于化療相關(guān)HBV再激活的預(yù)防性用藥已得到公認(rèn)，對(duì)于恩替卡韋、阿德福韋和替比夫定等用于化療HBV后再激活預(yù)防性用藥，其臨床意義、有效性、安全性尚需進(jìn)一步大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究、長(zhǎng)期的隨訪來(lái)驗(yàn)證，核苷類似物的最佳使用時(shí)間也需更多的臨床試驗(yàn)加以確定。隨著HBV再激活機(jī)制的進(jìn)一步闡明和抗病毒藥物療效的研究，HBV血清陽(yáng)性的腫瘤患者可獲得適當(dāng)?shù)募?xì)胞毒性化療和生物治療，而不影響其預(yù)后，前景是美好的。

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