史 惟 丁俊杰 楊 紅 廖元貴 朱 默 侯方華 王 藝

當(dāng)兒童被診斷為腦癱時(出生后6～18個月)，家長通常最希望盡早了解孩子將來能否走路及生活自理，由于腦癱類型或程度的不同導(dǎo)致個體間存在著很大的變異性，科學(xué)地描述腦癱患兒的運動功能發(fā)育進(jìn)程是一項具有重要意義的工作，除了可早期預(yù)測腦癱患兒運動功能發(fā)育結(jié)局，還可以為康復(fù)計劃的制定、輔助器具配置、環(huán)境改造及政府制定相關(guān)福祉政策提供依據(jù)。

合理的腦癱分類、分級和精確的運動功能評價是研究其運動發(fā)育規(guī)律的前提條件，傳統(tǒng)的腦癱分類主要聚焦于運動障礙類型和癱瘓部位，近年來運動功能分級已經(jīng)成為腦癱分類的重要組成部分。目前腦癱粗大運動功能分級系統(tǒng)(GMFCS)被國內(nèi)外廣泛采用[1]， GMFCS為根據(jù)腦癱患兒運動功能隨年齡變化的規(guī)律所設(shè)計的一套分級系統(tǒng)，能較為客觀地反映腦癱患兒粗大運動功能發(fā)育情況，已有大量信度和效度良好的研究結(jié)果[2]，特別是在患兒2歲以后GMFCS評價的信度尤其出色。粗大運動功能測試量表(GMFM)是以腦癱患兒為樣本建立的評價工具[3]，主要用于評估粗大運動功能隨時間或干預(yù)的改變，是目前腦癱患兒粗大運動功能評估中使用最廣泛的量表。GMFM與GMFCS相結(jié)合可描述和預(yù)測腦癱患兒的粗大運動功能發(fā)育進(jìn)程[4,5]。

2002年，加拿大學(xué)者Rosenbuam等[6]采用非線性混合效應(yīng)模型分析了657例腦癱患兒的GMFM評估結(jié)果(本文簡稱OMG)，成功擬合2～15歲不同GMFCS級別腦癱患兒的粗大運動功能發(fā)育曲線，為預(yù)測腦癱患兒粗大運動功能發(fā)育提供了良好的依據(jù),但OMG研究90%樣本進(jìn)入研究時年齡已>3歲，導(dǎo)致<3歲階段的粗大運動功能發(fā)育曲線可靠性降低。腦癱患兒運動功能發(fā)育研究在國內(nèi)尚屬空白，為此本研究收集近10年的不同GMFCS級別腦癱患兒的GMFM隨訪數(shù)據(jù)，以非線性混合效應(yīng)模型[7,8]構(gòu)建運動功能發(fā)育曲線，進(jìn)一步明確在現(xiàn)有干預(yù)措施下腦癱患兒粗大運動功能發(fā)育的特性。

1 方法

1.1 研究單位資質(zhì)及設(shè)計 本研究用于建立腦癱患兒粗大運動功能發(fā)育曲線的數(shù)據(jù)來自上海7家腦癱康復(fù)機(jī)構(gòu)和特殊學(xué)校，其中牽頭單位復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院康復(fù)中心在2000年就建立了完善的腦癱患兒的運動功能發(fā)育評估、干預(yù)和隨訪體系，在國內(nèi)首次完成了GMFM和GMFCS的信度和效度研究，提示其具有很高的組內(nèi)信度和測試者間信度[9]，并應(yīng)用于腦癱患兒的評估。其余6家康復(fù)機(jī)構(gòu)和特殊學(xué)校(上海市徐匯區(qū)華涇社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心兒童康復(fù)科，解放軍455醫(yī)院康復(fù)中心，上海市華新殘疾兒童康育園，上海市徐匯區(qū)致康康健園，上海市殘疾人聯(lián)合會腦癱訓(xùn)練營，上海市浦東新區(qū)特殊學(xué)校)參與GMFM和GMFCS評估的醫(yī)生和治療師均在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院康復(fù)中心接受過3個月以上的相關(guān)培訓(xùn)，均熟練掌握評估方法，保證了測試數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。在此基礎(chǔ)上，本研究收集近10年的不同GMFCS級別腦癱患兒的GMFM隨訪數(shù)據(jù)，構(gòu)建運動功能發(fā)育曲線，進(jìn)一步明確在現(xiàn)有干預(yù)措施下腦癱患兒粗大運動功能發(fā)育的特性，同時與OMG進(jìn)行比較，以期分析不同干預(yù)背景下腦癱患兒的運動功能發(fā)育進(jìn)程差異。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①2000年8月至2009年12月在上海7家康復(fù)機(jī)構(gòu)和特殊學(xué)校接受康復(fù)診治的腦癱患兒；腦癱的診斷符合2006年國際腦癱會議制定的標(biāo)準(zhǔn)[10]，腦癱分型采用歐洲腦癱監(jiān)測組織推薦的方法[11]。②每例患兒至少有3個GMFM測試數(shù)據(jù)，且每2次測試間隔時間>3個月。③由于GMFCS在小年齡(尤其是<1歲)中的信度較低，故納入生后18個月接受過GMFCS評價的患兒；多次接受GMFCS評估患兒，以最后1次的評價結(jié)果為該患兒的最終GMFCS評級。④GMFCS評估前1年未接受手術(shù)治療。⑤GMFCS評估前6個月未接受肉毒毒素注射治療。

1.3 粗大運動功能評估方法 采用中文譯本的GMFM進(jìn)行粗大運動功能評估[12]，每隔3～6個月評估1次。GMFM包括88個測試項目，分為5個能區(qū)，每項采用4級評分法(0、1、2、3)，具體標(biāo)準(zhǔn)：0分：動作還沒有出現(xiàn)的跡象，1分：動作開始出現(xiàn)，2分：部分完成動作，3分：全部完成。其中A區(qū)躺和翻身(17項)總分51分，B區(qū)坐(20項)總分60分，C區(qū)爬和跪(14項)總分42分，D區(qū)站(13項)總分39分，E區(qū)走、跑和跳(24項)總分72分。將評估結(jié)果輸入由GMFM所配置的統(tǒng)計軟件GMAE(version 1.0)可以得出具有等距特性的GMFM-66分值，GMFM-66同時提供了項目難度值，每個項目難度值包括P=50%和P=90%難度值，被測試患兒如獲得與某個項目難度值(P=50%或P=90%)相當(dāng)GMFM-66分值時，那么該患兒即有50%或90%的可能性獲得該測試項目的3分。

1.4 腦癱患兒粗大運動功能分級方法 采用中文版GMFCS進(jìn)行粗大運動功能分級[1]。GMFCS將腦癱患兒分為4個年齡組：<2歲、～4歲、～6歲和～12歲；每個年齡組根據(jù)患兒運動功能的表現(xiàn)分為5個級別(Ⅰ～Ⅴ級)，Ⅰ級為最佳，Ⅴ級為最差。GMFCS評價在GMFM評估的同時完成。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

1.5.1 結(jié)構(gòu)模型 以收集的GMFM-66分值數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，據(jù)文獻(xiàn)報道和本研究前期預(yù)試驗結(jié)果，選擇stable limit模型(式1)進(jìn)行擬合：

Y=θ(1-eλt) (式1)

其中θ為GMFM-66的最大值，即腦癱患兒能達(dá)到的最大能力，λ為達(dá)到最大值的速率，即λ越小，患兒的運動功能發(fā)展空間越大；t為患兒年齡。參數(shù)估算時采用一階條件估算(first order conditional estimation，F(xiàn)OCE)和個體間和殘差變異交互作用(INTERACTION)選項，以獲得更為準(zhǔn)確的計算結(jié)果。采用NONMEM軟件(version 7.2)進(jìn)行計算。

模型假設(shè)患兒出生時GMFM-66分值為0，分別將患兒的GMFM-66分值以及對應(yīng)的最后1次評估時的GMFCS分級納入非線性混合效應(yīng)模型進(jìn)行建構(gòu)。并依據(jù)式2計算年齡-90(表示達(dá)到GMFM-66最大值90%時的年齡)。GMFM-66最大值越高表明該GMFCS級別患兒越能夠期望達(dá)到的最佳粗大運動功能，年齡-90越大表明該級別患兒進(jìn)入GMFM-66最大值區(qū)間的年齡越晚。

Age-90=Log[1-(1-p)]/λ(式2)

1.5.2 統(tǒng)計學(xué)模型 個體間變異模型采用指數(shù)模型(式3)、加法模型(式4)，取最佳者。

θi=θ×eηi(式3)

θi=θ+ηi(式4)

上式中θi為某一受試者的GMFM-66參數(shù)值，θ為該群體參數(shù)的典型值，ηi是呈正態(tài)分布、均數(shù)為0、方差為ω2的個體間變異。殘差模型分別用加法模型(式5)進(jìn)行擬合。

Y=IPRED+ε(式5)

上式中Y是實際觀察值，IPRED是模型預(yù)測值，ε是正態(tài)分布的均數(shù)為0、方差為σ2的殘差變異。取函數(shù)目標(biāo)值和變異值最小的模型為最終統(tǒng)計學(xué)模型。殘差指個體間變異以外的變異，即無法解釋的變異，包括取樣、分析方法、模型等造成的誤差。模型的評價采用圖形法和統(tǒng)計學(xué)檢驗。圖形法即通過繪制模型預(yù)測值和觀察值，預(yù)測值和權(quán)重殘差(weighted residual error, WRES) ，預(yù)測值和時間等散點圖，觀察散點圖是否分布均勻、有無趨勢性來評判模型擬合的優(yōu)劣。采用非參數(shù)bootstrap法考察模型的穩(wěn)定性和參數(shù)估算的準(zhǔn)確性。本研究采用1 000次bootstrap對最終模型進(jìn)行驗證，比較bootstrap法和原NONMEM最終計算結(jié)果值，由Wings for NONMEM軟件包完成。

模型的預(yù)測性能通過直觀預(yù)測檢驗(VPC)和正態(tài)預(yù)測分布誤差(normalized predictive distribution error, NPDE)完成。首先根據(jù)模型的最終參數(shù)，采用蒙特卡羅法產(chǎn)生1 000套模擬數(shù)據(jù)集。VPC通過直觀比較各時相的預(yù)測值與實測值的重合程度來表示模型的預(yù)測能力。NPDE法用作圖和統(tǒng)計學(xué)檢驗考察標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)測誤差的分布，若預(yù)測能力良好，其均值為0(Wilcoxon signed rank test)，方差為1(Fisher方差檢驗)，且符合正態(tài)分布(Shapiro-Wilks正態(tài)分布檢驗)。上述過程均用RfN軟件包實現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共有228例腦癱患兒納入本研究(圖1)，其中男性152例(66.7%)，女性76例；痙攣型雙癱87例(38.2%)，痙攣型四肢癱63例(27.6%)，痙攣型偏癱48例(21.1%)，痙攣型三癱4例(1.8%)，肌張力障礙型4例(1.8%)，徐動型11例(4.8%)，共濟(jì)失調(diào)型11例(4.8%)。

圖1 研究對象納入流程圖

Fig 1 Inclusion process for children with CP

首次和末次評估時按年齡和GMFCS分級的研究對象分布狀況見表1，首次評估時總體研究對象的平均年齡為2.95歲，61.4%(140/228)的患兒首次評估時的年齡<2歲。表2按年齡和GMFCS分級的GMFM-66測試數(shù)據(jù)分布狀況顯示，228例腦癱患兒共有986次符合條件的GMFM-66測試數(shù)據(jù)，平均每例患兒有4.32次測試數(shù)據(jù)，有34.4%的數(shù)據(jù)是在患兒<2歲時測試獲得。

2.2 粗大運動功能發(fā)育曲線 5個GMFCS級別腦癱患兒粗大運動功能發(fā)育模型擬合均獲成功，基本擬合優(yōu)度顯示模型預(yù)測值和觀察值，預(yù)測值和WRES，預(yù)測值和時間等散點圖均未見有顯著意義的趨勢性變化(附圖1)。VPC檢驗提示大部分的觀察值落在95%預(yù)測區(qū)間之內(nèi)(附圖2)。1 000次自舉法運行均獲成功,與原NONMEM 計算結(jié)果相比, 各參數(shù)估算值均較接近,進(jìn)一步證明了模型的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確度。NPDE符合正態(tài)分布。

表1 按GMFCS分級的腦癱患兒首次和末次評估的按年齡分布[n(%)]

表2 按年齡和GMFCS分級的GMFM-66測試數(shù)據(jù)分布狀況[n(%)]

Tab 2 The GMFM-66 measurements according to the age and GMFCS levels[n(%)]

Age/yearsGMFCSlevelsⅠ(N=64)Ⅱ(N=40)Ⅲ(N=57)Ⅳ(N=29)Ⅴ(N=38)<2(n=339)94(31.5)43(27.2)74(31.2)48(32.2)80(55.6)-3(n=322)105(35.2)54(34.2)72(30.4)57(38.2)34(23.6)-5(n=142)45(15.1)27(17.1)39(16.4)18(12.1)13(9.0)>6(n=183)54(18.1)34(21.5)52(21.9)26(17.4)17(11.8)Total(n=986)298158237149144

NotesN: number of patients;n: number of GMFM-66 measurements

表3顯示各GMFCS級別患兒粗大運動功能發(fā)育曲線的參數(shù)，GMFCS Ⅰ～Ⅴ級的GMFM-66最大值分別為81.2、62.4、52.9、40.8和24.4分；提示不同GMFCS級別腦癱患兒粗大運動功能發(fā)育存在著顯著的不同；與OMG相比，GMFCSⅠ級和Ⅱ級的GMFM-66最大值有一定差別，而GMFCS Ⅲ～Ⅴ級的GMFM-66最大值較為接近。GMFCS Ⅰ～Ⅴ級的年齡-90分別為3.8、2.7、2.1、2.0和1.5歲。年齡-90在GMFCS Ⅲ和Ⅳ級間差別不大，而在其余各GMFCS級別間表現(xiàn)出明顯的差別，GMFCS級別越低年齡-90越高。本研究年齡-90在各GMFCS 級別均低于OMG。

圖2顯示了GMFM-66測試結(jié)果在5個GMFCS級別中的分布狀況和發(fā)育曲線，通過發(fā)育曲線可解釋各GMFCS 級別腦癱患兒粗大運動功能的發(fā)育進(jìn)程，例如GMFCSⅠ級患兒在3.8歲時能夠到達(dá)GMFM-66最大值的90%即73.1分，根據(jù)GMFM-66項目難度表得出與之最為接近的GMFM項目是77項(跑4.5 m，停止，返回，P=90%難度值74.34)，表明Ⅰ級患兒在3.8歲只有90%的可能性能通過GMFM-77項。GMFCSⅤ級患兒的GMFM-66最大值為24.4分，表明該級別患兒期望最佳粗大運動功能只有50%的可能性完成GMFM-66項目22(坐于墊子上：檢查者支撐胸部，頭正中位保持10 s，P=50%難度值25.66)。

表3 各GMFCS級別腦癱患兒運動功能發(fā)育參數(shù)與OMG的比較(n)

Tab 3 Comparison of parameters of motor development for Gross Motor Function Classification System (GMFCS) between our study and OMG study(n)

ParametersGMFCSⅠOur(64)OMG(183)GMFCSⅡOur(40)OMG(80)GMFCSⅢOur(57)OMG(122)GMFCSⅣOur(29)OMG(137)GMFCSⅤOur(38)OMG(135)Number1)4.74.04.04.74.24.15.13.93.83.8GMFMlimit81.287.762.468.452.954.340.840.424.422.395%CI78.5,83.986.0,89.361.2,63.665.5,71.251.9,53.952.6,55.839.4,42.239.1,41.722.7,25.720.7,24.0Age-90/year3.84.82.74.42.13.72.03.51.52.795%CI3.5,4.24.4,5.22.5,3.03.8,5.01.8,2.43.2,4.31.6,2.43.2,4.01.2,2.02.0,3.7Residual/s5.33.94.22.83.92.04.42.46.03.1

Notes 1)Means No. of observation per child

圖2 5個GMFCS級別腦癱患兒粗大運動功能的發(fā)育曲線

Fig 2 Observed and predicted Gross Motor Function Measure-66 (GMFM-66) scores in each level of the Gross Motor Function Classification System

Notes The curved red solid lines indicated the average performance. The solid vertical lines indicated the average age-90. The dotted vertical lines indicated the bands expected to encompass 50% of age-90 values around the average. The absence of 50% bands in level V indicated low variation in age-90 values

3 討論

由于腦癱發(fā)病率較低，不僅研究樣本量的不足給腦癱粗大運動功能發(fā)育規(guī)律的研究帶來了很大的困難，樣本量及其樣本構(gòu)成是影響研究結(jié)果可靠性的重要指標(biāo)。由于受醫(yī)療保險等因素的影響，加拿大腦癱患兒確診時間晚于中國，開始康復(fù)干預(yù)時間也較晚，因此加拿大OMG的腦癱患兒平均年齡為6.76歲，近90%的患兒>3歲。腦癱患兒在本研究所屬的康復(fù)機(jī)構(gòu)開始干預(yù)的時間在1歲左右甚至更早，所以本研究納入對象的平均年齡為2.95歲，同時納入研究的GMFM-66測試數(shù)據(jù)中有34.4%的數(shù)據(jù)是在患兒<2歲測試獲得的，因此本研究結(jié)果在一定程度上可以豐富OMG小年齡構(gòu)成比的不足，同時可以比較在中國早期接受較多康復(fù)干預(yù)的腦癱患兒與OMG中的腦癱患兒運動功能發(fā)育進(jìn)程的差異。

目前中國腦癱患兒已能夠普遍地接受康復(fù)干預(yù)，出于倫理學(xué)考慮，與OMG相同，本研究納入的對象絕大多數(shù)接受各種康復(fù)治療，但是現(xiàn)有臨床證據(jù)普遍認(rèn)為各種康復(fù)方法并沒有實質(zhì)性地改變腦癱患兒的運動功能，至今為止沒有文獻(xiàn)報道康復(fù)干預(yù)能夠改變運動功能分級，即便是相對效果顯著的選擇性脊神經(jīng)根切除術(shù)和肉毒毒素注射。對被干預(yù)的腦癱患兒人群進(jìn)行運動功能發(fā)育進(jìn)程研究是目前的最佳選擇。

GMFM屬于等距量表，能夠更加合理、客觀地反映腦癱患兒的粗大運動功能發(fā)育變化，而且GMFM還提供了與其分值相對應(yīng)的項目難度值，以此可以通過界定不同級別腦癱患兒通過某個測試項目的可能性，來確定不同級別腦癱患兒的粗大運動功能的階段性發(fā)育特征，可以顯著地提高研究結(jié)果的可理解性，由于本研究與OMG均采用了GMFCS和GMFM-66分值以及相同的統(tǒng)計學(xué)方法，所以具有良好的可比性。

本研究結(jié)果顯示，表示粗大運動功能發(fā)育速率的年齡-90在各級別間表現(xiàn)出明顯的差異(除外在GMFCS Ⅲ和Ⅳ級之間)，GMFCS級別越低年齡-90就越高，提示粗大運動功能受限越嚴(yán)重就越早進(jìn)入運動功能發(fā)育極限區(qū)域，之后的運動功能發(fā)育空間更小。本研究各GMFCS級別的年齡-90均明顯低于OMG，提示本組患兒均較早地到達(dá)了GMFM-66最大值。年齡-90在2個樣本間的差異可能受到多種因素的影響，首先有可能是2個樣本間的研究對象的年齡構(gòu)成差異所致，納入本研究的GMFM-66測試數(shù)據(jù)36.2%為<2歲患兒，2歲以內(nèi)是各個級別腦癱患兒粗大運動功能快速發(fā)育階段，此階段數(shù)據(jù)所占比例很有可能會影響年齡-90的高低；也有可能本研究的對象多數(shù)在康復(fù)機(jī)構(gòu)接受較多早期康復(fù)治療，使得患兒有可能更早地進(jìn)入了運動功能發(fā)育極限區(qū)域。

與國外相比，中國腦癱康復(fù)界更多地關(guān)注嬰幼兒腦癱康復(fù)的早期干預(yù)，加之由于經(jīng)濟(jì)、入學(xué)和家長重視程度等因素，中國4歲以后輕度腦癱患兒獲得持續(xù)康復(fù)的機(jī)會相對較少，這也是本研究樣本中4歲以后測試數(shù)據(jù)所占比例較低的原因。表3顯示本研究5個GMFCS級別患兒GMFM-66最大值與OMG相比，相對輕度的GMFCSⅠ和Ⅱ級患兒GMFM-66最大值明顯較小，表明本研究輕度腦癱患兒盡管粗大運動功能發(fā)育更早地進(jìn)入了GMFM-66最大值區(qū)域，但運動發(fā)育的水平低于OMG，可能因為本研究4歲以后測試數(shù)據(jù)較少所致，但更有可能是由于本研究中輕度腦癱患兒沒有持續(xù)地接受有效的康復(fù)干預(yù)，導(dǎo)致患兒不能達(dá)到更為理想的運動功能發(fā)育水平。提示應(yīng)該充分重視在4歲以后輕度腦癱患兒中積極實施力量訓(xùn)練、體能訓(xùn)練和平衡訓(xùn)練等多種康復(fù)干預(yù)手段[13～15]，另外輕度腦癱患兒相對具有較好學(xué)習(xí)能力，大多數(shù)患兒能夠獲得在校學(xué)習(xí)的機(jī)會，開展針對腦癱患兒的醫(yī)教結(jié)合工作具有重要的意義[16]。

Hanna等[17]基于OMG進(jìn)行了進(jìn)一步的隨訪研究，增加了12～21歲階段的GMFM-66測試數(shù)據(jù)，采用Peak-decline模型分析發(fā)現(xiàn)，GMFCS Ⅲ～Ⅴ級的中、重度腦癱患兒GMFM-66分值在6～7歲以后出現(xiàn)輕微下降的趨勢，在GMFCS Ⅴ級的患兒中尤為顯著。本研究曾嘗試采用與之相同模型進(jìn)行分析，但建立模型的目標(biāo)函數(shù)值并未顯著下降，未觀察到GMFM-66分值有下降趨勢，可能是由于研究樣本中>6歲的測試數(shù)據(jù)較少所致。程度嚴(yán)重的腦癱患兒隨著體格的不斷發(fā)育，肌肉攣縮和骨骼畸形的問題越來越嚴(yán)重且難以控制，很有可能導(dǎo)致運動功能逐步減退，在早期加強預(yù)防和控制嚴(yán)重腦癱患兒的肌肉攣縮和骨骼畸形具有重要的意義[18]。

從《國際功能、殘疾和健康分類-兒童青少年版》(ICF-CY)的理論框架進(jìn)行分析[19]，GMFM評估內(nèi)容主要集中于ICF-CY框架中的活動成分，尤其是活動成分中的改變和保持身體姿勢，以及步行和移動部分，因此基于GMFM測試進(jìn)行的相關(guān)研究并沒有整體地揭示腦癱患兒的發(fā)育狀況，ICF-CY框架中活動成分還包括對物體的操作、移動和搬運，利用設(shè)備、交通工具移動等內(nèi)容，此外與活動和參與相關(guān)的日常生活自理能力、交流能力和學(xué)習(xí)能力等內(nèi)容也是評價腦癱患兒發(fā)育狀況的重要指標(biāo)，通過增加腦癱患兒的自主活動能力，提升其社會參與性是當(dāng)代腦癱康復(fù)的主要目標(biāo)。

本研究提供了以較小年齡腦癱為研究對象的粗大運動功能發(fā)育進(jìn)程研究結(jié)果，有利于康復(fù)醫(yī)師、治療師和家長進(jìn)一步理解腦癱患兒的運動功能發(fā)育過程，為制定相應(yīng)的康復(fù)計劃以及判斷康復(fù)療效提供幫助。本研究的缺陷在于研究樣本尚不夠，尤其是>4歲患兒的測試數(shù)據(jù)較少，希望在中國盡早地建立多機(jī)構(gòu)參與的腦癱患兒信息系統(tǒng)管理體系，使得相關(guān)的研究得以進(jìn)一步深入展開。

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