林巍，潘陳為，金玲湘，周光耀，方佩佩，諸葛璐

（溫州醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 感染內(nèi)科，浙江 溫州 325027）

替比夫定（telbivudine）是一種人工合成的具有抗乙型肝炎病毒（HBV）DNA聚合酶活性的胸腺嘧啶核苷類似物，于2006年10月得到美國FDA的批準，2007年2月在我國上市，是到目前為止被我國SFDA批準的第四個治療慢乙肝的核苷類抗病毒藥物。隨著臨床應用病例的增多，替比夫定相關的不良反應時有報道。2004年1月1日至2010年4月30日，國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布的第30期《藥品不良反應信息通報》記載，我國大陸2010年4月30日止，根據(jù)病例報告數(shù)據(jù)庫共收到替比夫定相關肌肉骨骼系統(tǒng)損害61例，約占63%，其中橫紋肌溶解癥7例。據(jù)不完全統(tǒng)計，其相關肌病代謝性酸中毒導致死亡報道有4例。2010年7月份以來溫州地區(qū)接連發(fā)生2例替比夫定相關的嚴重不良反應，其中1例死亡，1例搶救成功。為此我科結合病例查閱CHKD全文數(shù)據(jù)庫復習相關文獻[1-2]，就替比夫定相關肌病乳酸酸中毒的臨床表現(xiàn)特點，治療成功的關鍵作總結分析。

1 臨床資料

1.1 病例簡介 患者，男，22歲，未婚。既往有乙肝病史16年。1年前因ALT升高開始口服替比夫定片（600 mg/d），服藥時間約5個月，監(jiān)測血清肌酸激酶（CK）2 429 IU/L（有劇烈體育運動），無訴肌痛、乏力等，停用替比夫定并對癥治療。10 d后復查CK 169 IU/L，重新用替比夫定（600 mg/d）治療。40 d后復查CK正常，此后每2～3個月復查CK，波動于190～421 IU/L。本次因“四肢肌肉酸痛，乏力伴惡心40余天”于2010月8月16日急診入住感染內(nèi)科。約40余天前患者無明顯誘因下感覺四肢肌肉酸痛，以雙下肢為明顯，伴乏力、惡心，并進行性加重。入院20 d前，就診于某醫(yī)院，查肝功能正常，CK 1 815 IU/L，LDH 358 IU/L，考慮為替比夫定相關肌病，即停替比夫定，改恩替卡韋（0.5 mg/d）抗病毒治療，并給予對癥治療。上述癥狀加重，出現(xiàn)四肢肌觸痛，明顯乏力，惡心、嘔吐數(shù)次，吐出胃內(nèi)容物，伴心悸、胸悶。入院前來我院急診，查CK 1 001 IU/L，LDH 1 124 IU/L，Cr 83.79 mmol/L，UA 985μ mol/L，BUN 3.2 mmol/L。入院查體： P 120次/min， BP 112/45 mmHg，精神極軟，心率120次/min，四肢肌肉明顯觸痛和壓痛。入院后查血氣分析：pH 7.399，SBE -10.20 mmHg，HCO3-13.1 mmol/L；血乳酸9.4 mmol/L，血清肌紅蛋白163.70 ng/mL。診斷為替比夫定相關性肌病，乳酸酸中毒。加強監(jiān)護，護肝等，停恩替卡韋，曾改用阿德福韋酯2 d后停用。主要治療是積極補液，充分水化，補充5%碳酸氫鈉液堿化尿液，并給輔酶Q10、萬爽力、復合輔酶針等營養(yǎng)支持。8月20日復查血氣分析：pH 7.495，SBE -4.2，HCO3-18.7 mmol/L；血乳酸11.8 mmol/L?；颊咦杂X癥狀無改善，肌肉酸痛腫脹、極度乏力，伴心悸、胸悶，呼吸困難加重，心率最快至150次/min，呼吸26次/min，下肢肌力I I級。入院第3天，患者出現(xiàn)尿量偏少，頸外靜脈充盈，遂進行右股靜脈置管行床邊連續(xù)性血液凈化治療（CRRT）。CRRT后2 d，查血氣分析：pH 7.454，SBE 2.6，HCO3-26.2 mmol/L；血乳酸2.8 mmol/L，ALT 30 IU/L AST 65 IU/L，CK 376 IU/L，LDH 385 IU/L，Cr 49.5 mmol/L，UA 185μmol/L，BUN 3.77 mmol/L。期間患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，胸部CT示：兩肺感染伴雙側少量胸腔積液，予以派拉西林/舒巴坦針抗感染治療?；颊卟∏楹棉D，全身肌肉酸痛腫脹明顯減輕，但雙下肢仍感乏力，檢查肌電圖提示：雙下肢周圍神經(jīng)病變。入院后2周復查血乳酸2.20 mmol/L，CK 180 IU/L，LDH 349 IU/L，Cr 47.4 mmol/L，UA 321μ mol/L，BUN 4.38 mmol/L，HBV DNA 4.3×106拷貝/mL，經(jīng)充分知情同意后，予以拉米夫定片（0.1/d）抗病毒治療。住院約1個月出院。出院最后診斷：替比夫定相關性肌病，乳酸酸中毒，周圍神經(jīng)病變，繼發(fā)肺部感染，慢性乙型病毒性肝炎。出院后1個月隨訪，患者雙下肢仍有乏力。

1.2 相關文獻病例總結 見表1-2。

表1 相關文獻報道病例臨床資料匯總

表2 相關文獻報道病例實驗室數(shù)據(jù)

3 討論

目前WHO尚無統(tǒng)一的藥物相關性CK水平升高毒性分級標準。中華醫(yī)學會《臨床診療指南（神經(jīng)學分冊）》提出，當CK升高5～10倍正常值上限時，對肌病診斷有參考價值[3]。肌病是肌肉相關性疾病的總稱，根據(jù)病情輕重臨床上分為[4]：①肌痛，無CK升高或輕度升高；②肌炎，有肌痛伴CK升高＜正常值上限10倍；③橫紋肌溶解，有肌痛伴CK明顯升高＞正常值上限10倍，并伴有血肌酐升高。

在抗病毒藥物中，橫紋肌溶解以往主要多見于高效抗逆轉錄酶病毒治療（HAART）方案用于艾滋病病毒（HIV）感染治療過程中。替比夫定作為新的左旋核苷類似物，具有較強的抗乙肝病毒活性。在替比夫定GLOBE臨床研究中，72%的患者可出現(xiàn)不同程度的CK升高。有臨床研究，替比夫定引起肌痛的發(fā)生率為2.35%，肌炎的發(fā)生率為0.3%～0.88%。在臨床應用中，已有引起橫紋肌溶解的報道[1-2]。替比夫定相關性肌病常發(fā)生在用藥1年左右，多見于18～30歲男性患者，通常表現(xiàn)為肌痛、乏力和CK升高。但如不及時處理，有可能發(fā)展為橫紋肌溶解[5]。筆者結合病例查閱CHKD全文數(shù)據(jù)庫復習相關文獻報道，病例符合上述替比夫定相關肌病的臨床特點，且橫紋肌溶解發(fā)生時，高尿酸血癥發(fā)生早于血清肌酐升高，伴乳酸性代謝性酸中毒。

替比夫定相關性肌病發(fā)生機制尚不明確，可能與線粒體中毒、細胞能量代謝障礙有關。理由：①線粒體中毒是核苷類嚴重不良反應。核苷類似物可抑制mt-DNA的多聚酶-γ，干擾線粒體內(nèi)能量傳導。一些核苷類似物如阿糖腺苷、阿昔洛韋，可引起線粒體中毒。②作為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的競爭底物，替比夫定在宿主線粒體胸腺嘧啶脫氧核苷激酶作用下，磷酸化為5’-三磷酸化-替比夫定，導致胸腺嘧啶脫氧核苷激酶大量消耗，擾亂正常的能量傳導過程。③在磷酸化過程中，大量磷酸鹽被捕獲，直接導致ATP耗竭，引起能量供應不足。本例患者檢查下肢肌電圖提示同時有周圍神經(jīng)病變，也支持與線粒體毒性作用有關。

一旦發(fā)生替比夫定相關性肌病，一般停藥2～4周后CK明顯下降，癥狀隨之改善。大多數(shù)患者預后較好。但針對橫紋肌溶解治療，除立即停藥外，對癥治療包括及時和積極液體復蘇，充分“水化”治療，補充碳酸氫鈉堿化尿液，應用甘露醇和利尿劑等減少肌紅蛋白所致急性腎損傷，及應用輔酶Q10等改善細胞線粒體功能等。近年來血液凈化治療非常重要。本組患者經(jīng)積極補液“水化”、補堿等處理，血氣分析指標SBE、HCO3-較入院時有好轉，但患者臨床癥狀如肌痛、乏力、惡心、嘔吐和心悸、呼吸困難仍進行性加重，血乳酸進一步升高。有研究證實，4 h血液透析治療能有效清除血乳酸，改善乳酸酸中毒，故本例患者盡管血肌酐尚在正常范圍內(nèi)，但在接受CRRT治療后，血乳酸迅速下降，血尿酸恢復正常，臨床癥狀顯著緩解。因此，在本例橫紋肌溶解、乳酸酸中毒患者救治時，大量補液、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、減輕腎損傷以及改善細胞線粒體功能是成功治療的前提，而早期CRRT是提高橫紋肌溶解、乳酸酸中毒患者救治成功的關鍵。

替比夫定相關肌病乳酸酸中毒的防治需注意：①應加強患者依從性的督導及CK監(jiān)測；②對CK值5倍于正常值上限升高的，建議同時檢測血乳酸和尿酸。早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，是成功治療的關鍵。

[1] 劉春玉,謝志毅,秦龍.替比夫定少見不良反應:橫紋肌溶解癥[J].藥物不良反應雜志,2009,11(3):201-203.

[2] 呂飛娟,楊燕玲,陽代春.低鉀周期性麻痹患者服用替比夫定出現(xiàn)橫紋肌溶解癥[J]. 藥物不良反應雜志,2010,12(2):129-130.

[3] 中華醫(yī)學會. 臨床診療指南-神經(jīng)病學分冊[ M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:214.

[4] Pastermask RC, Smith SC, Baireymerz CN, et al. ACC/AHA/NHLB I clinical advisory on the use and safety of statins[J].Circulation,2002,40(3):567-572.

[5] Zhang XS, Jin R, Zhang SB,et al. Clinical features of adverse reactions associated with telbivudine [J]. World J Gastroenterol,2008,14(22):3549-3553.