程春來 艾立清

武漢長航總醫(yī)院腫瘤科，湖北武漢430012

原發(fā)性肝癌是一種常見又難治的的惡性腫瘤，以起病隱襲、生長速度快、病死率高、治療效果差為特點。80%以上的原發(fā)性肝癌在確診時已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)播散或伴有嚴(yán)重的肝硬化，需采取內(nèi)科治療來提高患者生存率及生活質(zhì)量。但自 20世紀(jì) 50 年代以來，大多數(shù)化療藥用于肝癌治療的有效率較低、可重復(fù)性差、毒副反應(yīng)明顯、易復(fù)發(fā)。所以尋找疾病緩解期長、有效率高、毒副反應(yīng)低的治療方案成為目前肝癌治療的研究熱點。筆者對2009年10月～2011年5月收治的50例原發(fā)性肝癌患者采取擾素聯(lián)合阿霉素+順鉑+5-氟尿嘧啶化療方案，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組50例患者，男35例，女15例，年齡25～75歲，平均（49.5±5.3）歲。肝細(xì)胞癌經(jīng)影像學(xué)、術(shù)后病理證實。對照組20例，采取阿霉素+順鉑+5-氟尿嘧啶方案，其中男 15例，女 5例，年齡 26～75歲，平均（51.5±4.6）歲；TNM 分期：2例Ⅰ期，12例Ⅱ期，2例Ⅲ期，4 例Ⅳ期；根治性切除15例，姑息性切除5 例；肝功能 Child 分級：10例A 級，7例B 級，3 例C級；HBsAg 陽性16 例，陰性4例。實驗組30例，采取干擾素+阿霉素+順鉑+5-氟尿嘧啶方案，其中男20例，女10例，年齡 25～74 歲，平均（47.2±5.1） 歲；TNM 分期：4 例Ⅰ期，12 例Ⅱ期，8例Ⅲ 期，6 例Ⅳ期；根治性切除24 例，姑息性切除6例；肝功能 Child 分級：12例A 級，12 例 B 級，6例C 級；HBsAg陽性23例，陰性7例。所有患者一般狀況計分 0～2分；患者平均術(shù)后 13 d開始化療，中位循環(huán)次數(shù)3 ～6 個循環(huán)，平均4 次。

1.2 方法

對照組20例，第 1 天靜脈推注阿霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，H33021980）40～50 mg/m2；第1～5天靜脈推注順鉑（云南生物谷燈盞花藥業(yè)有限公司，H20043889）20 mg/m2；第1～5天靜脈推注5-氟尿嘧啶（悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H11020237）500 mg/m2；實驗組：在對照組的基礎(chǔ)上加用600萬U干擾素（麗珠集團(tuán)麗珠生物工程制藥廠， S10980045），隔日1次，皮下注射，連用4～6周。

1.3 療效評價

參照 RECIST 和 WHO 制定的標(biāo)準(zhǔn)改良如下：進(jìn)展（PD）：原有病變估計增大≥25%，有新病變出現(xiàn)，AFP 持續(xù)升高；穩(wěn)定（SD）：估計腫瘤減少＜50%，病情無明顯變化≥4 周，無新病變的出現(xiàn)，AFP 無明顯變化；部分緩解（PR）：腫瘤大小減少≥50%，并維持＞4 周，同時無新病變的出現(xiàn)；完全緩解（CR）：未發(fā)現(xiàn)腫瘤或腫瘤消失，AFP下降至正常范圍1倍之內(nèi)，所有癥狀、體癥消失，維持時間≥4 周。總有效率=（CR + PR）/總例數(shù)，臨床獲益率=（CR+ PR+SD）/總例數(shù)。毒副反應(yīng)按照抗癌藥物毒副反應(yīng) WHO 標(biāo)準(zhǔn)和美國 NCICTC進(jìn)行評價 ，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS13.0分析數(shù)據(jù)，率的比較采用x2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

對照組：CR為10%（2/20），PR為15%（3/20），SD為30%（6/20），PD 為 45%（9/20），總有效率為 25%，臨床獲益率為55%。實驗組：CR為20%（6/30），PR為23.3%（7/30），SD為30% （9/30），PD為26.7% （8/30），總有效率為43.3%，臨床獲益率為73.3%。兩組總有效率、臨床獲益率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。

2.2 毒副反應(yīng)

兩組患者均無心電圖改變，兩組消化道反應(yīng)、疼痛、脫發(fā)、肝損害、骨髓抑制等發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

原發(fā)性肝癌進(jìn)展迅速、惡性程度高、預(yù)后極差。原發(fā)性肝癌的治療有兩項基本原則：（1）提高長期生存率的最有效手段是根治性手術(shù)切除； （2）綜合治療才能達(dá)到最好的效果。在臨床工作中，原發(fā)性肝癌因為就診時多已屬中晚期，失去了積極治療機(jī)會，大于80%的原發(fā)性肝癌不能手術(shù)治療，需采取包括全身化療、血管介入治療等在內(nèi)的內(nèi)科治療。

化療是治療原發(fā)性肝癌的積極、有效方法，鉑類、氟脲嘧啶類、喜樹堿類和抗代謝藥是近年來肝癌化療主要藥物。一般認(rèn)為，單藥全身化療療效差，有效率＜10%，聯(lián)合化療的客觀療效應(yīng)優(yōu)于單藥化療。干擾素的敏感性對肝癌的治療具有非常重要的意義。干擾素具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞分化、抗病毒感染、抗腫瘤血管生成、直接殺傷腫瘤細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)及阻斷原癌基因等多種功能[1-2]。干擾素與腫瘤細(xì)胞表面受體結(jié)合后，可調(diào)節(jié)許多干擾素刺激基因的表達(dá)[3-5]，發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)。干擾素還可使細(xì)胞周期蛋白 D1的表達(dá)下調(diào)，從而使其相關(guān)激酶（如細(xì)胞周期依賴性激酶2）活性降低，阻斷腫瘤細(xì)胞的分裂[6]。

傳統(tǒng)化療藥物順鉑的抗腫瘤譜廣、抗腫瘤活性強(qiáng)、抗腫瘤作用顯著。順鉑主要靶位點為DNA，可形成DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)、DNA鏈間交聯(lián)、鏈內(nèi)交聯(lián)，使DNA的復(fù)制破壞及腫瘤細(xì)胞的分裂被抑制。氟尿嘧啶類藥物是消化系統(tǒng)惡性腫瘤的基本藥物，它在體內(nèi)分別代謝為 5-氟脫氧尿苷酸和氟尿苷酸三磷酸，前者通過抑制胸腺核苷酸合成酶，使胸腺核苷酸的合成受到阻滯，最終導(dǎo)致DNA 合成障礙和胸腺核苷酸缺失；后者通過參與RNA 合成的過程使RNA 功能發(fā)生障礙[7]。

總之，干擾素聯(lián)合化療治療原發(fā)性肝癌與目前常規(guī)治療相比，療效相當(dāng)，但臨床獲益率較高，毒副反應(yīng)較低，患者容易耐受，為肝癌的治療提供了更多、更新的選擇。

[1] Calvisi DF，Simile MM，Ladu S，et al.Altered methionine metabolism and global DNA methylation in liver cancer：relationship with genomic instability and prognosis[J].Int J Cancer，2007，121 （11）：2410-2420.

[2] Chen TM，Huang PT，Tsai MH，et al.Predictors of alpha-fetoprotein elevation in patients with chronic hepatitisC，but not hepatocellular carcinoma，and its normalization after pegylated interferon alfa 2a-ribavirin combination therapy[J].J Gastroenterol Hepatol，2007，22（5）：669-675.

[3] Chawla-Sarkar M，Lindner DJ，Liu YF，et al.Apoptosis and interferons：role of interferon-stimulated genes as mediators of apoptosis[J].Apoptosis，2003，8（3）：237.

[4] Rashmi R，Kumar S，Karunagaran D.Human colon cancer cells lacking Bax resist curcumin-induced apoptosis and Bax requirement is dispensable wit h ectopic expression of Smac or downregulation of Bcl-xL[J]. Carcinogenesis，2005，26（4）：713.

[5] Yin H，Lee GI，Sedey KA，et al.Terphenyl-Based Bak BH3 alpha - helical proteomimetics as low-molecular -weight antagonists of Bcl-xL[J].J Am Chem Soc，2005，127（29）：10191.

[6] Tomimaru Y，Eguchi H，Nagano H，et al.MicroRNA-21 induces resistance to the anti-tumour effect of interferon-α/5-fluorouracil in hepatocellular carcinoma cells[J].2010，103（10）：1617-1626.

[7] Hu X，Chen W，Xu J.Downregulation of human equilibrative nucleoside transporter 1 by RNAi enhances 5-fluorouracil response in pancreatic cancer[J].Hepatogastroenterology，2010，57（104）：1567-1572.