蘇鳴崗 綜述 李林 審校

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤，同時也是腫瘤死亡的首要病因。在我國，肺癌的死亡率仍處于上升趨勢[1]。一般情況下，肺癌分為兩種主要類型，即小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），其中NSCLC約占所有肺癌的80%[2]。局部淋巴結分期是影響NSCLC患者治療方案選擇的關鍵因素之一。對于N0-1期患者，手術是首選治療方法；當術前發(fā)現(xiàn)N2淋巴結轉移時，主要治療方法則為放化療或新輔助治療+手術治療[2,3]。

目前臨床使用最為廣泛的無創(chuàng)性N分期方法是CT，主要依據(jù)淋巴結的大小來判斷有無轉移，其判斷縱隔淋巴結轉移的敏感性和特異性分別為51%和85%。正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission tomography, PET）在縱隔淋巴結轉移的診斷效能上較CT有了一定的提升，但總的敏感性也只有74%，而特異性與CT相同[4]。以往總是將PET表現(xiàn)為假陰性的原因歸因于淋巴結的體積較小，但PET或PET/CT在診斷腫大淋巴結時的假陰性結果亦不罕見。Meta分析[5]發(fā)現(xiàn)，對于那些在CT上直徑介于10 mm-15 mm而PET顯示為陰性的淋巴結存在轉移的概率為5%，而那些直徑≥16 mm而PET顯示為陰性的淋巴結存在轉移的概率為21%。并且Lee等[6]發(fā)現(xiàn)，在CT和PET均顯示為N0的NSCLC患者中，存在縱隔淋巴結轉移的概率在T1期病變?yōu)?.5%，T2期病變?yōu)?.7%。研究[7]顯示，通過測量淋巴結的表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC），MRI彌散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）評價NSCLC的N分期準確性高于PET/CT。但ADC值的評價需要獲得較高的信噪比，發(fā)現(xiàn)小體積轉移淋巴結的能力有限，目前通過計算ADC值來區(qū)分良惡性淋巴結病變尚處于研究階段。

當無創(chuàng)性N分期方法不能滿足需要時，臨床工作者可求助于有創(chuàng)性分期方法，包括縱隔鏡、經支氣管穿刺活檢、經支氣管/食管超聲引導下穿刺活檢和胸腔鏡等。上述方法的共同特點是適應癥各有不同，即只能對縱隔內某些特定部位的淋巴結進行檢查，存在各自檢查的盲區(qū)。即使采用胸腔鏡這種視野良好的檢查方法，因為主動脈弓和肺動脈遮擋，在剝離左側氣管旁淋巴結時也較困難，故這些方法的敏感性為75%-90%，假陰性為7%-28%[8]。此外，上述方法可能會對患者造成不適或并發(fā)癥，包括出血、感染、氣胸、休克甚至死亡，多數(shù)檢查需要全身麻醉，且對操作者個人技術及醫(yī)院硬件要求均較高，不便于廣泛開展。

鑒于目前臨床所用的諸多N分期方法均存在不同的局限性，一些學者嘗試發(fā)現(xiàn)一些可以在術前預測淋巴結轉移可能性的危險因素，以期為NSCLC的臨床分期和治療提供更多有價值的參考信息。在影像學方面，目前研究較多的影響因素包括肺癌原發(fā)灶的大小、CT密度和FDG攝取值，本文就上述三種因素與轉移之間的關系做簡要總結。

1 腫瘤大小

在肺癌TNM分期系統(tǒng)中雖然腫瘤大小是影響T分期的一個重要因素，但該系統(tǒng)對患者臨床分期的劃分主要依據(jù)生存時間，并未考慮到腫瘤的大小與轉移之間是否存在某種相關性。

為解決這個疑問學者們做了不少研究。Yang等[9]回顧性分析我國917例手術治療的NSCLC患者發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤越小，出現(xiàn)轉移的可能性越小，當原發(fā)病灶直徑≤20 mm、21 mm-30 mm、31 mm-50 mm、51 mm-70 mm及≥71 mm時，發(fā)生N1和N2淋巴結轉移的幾率分別約為25.3%、37.9%、49.7%、51.0%和61.5%。而Henschke等[10]對國際早期肺癌篩查項目（International Early Lung Cancer Action Program, I-ELCAP）中的436例NSCLC患者分析后發(fā)現(xiàn)，當原發(fā)灶≤15 mm、16 mm-25 mm、26 mm-35 mm及≥36 mm時，患N0M0期疾病的幾率分別為91%、83%、68%和55%。由于該項目僅有2例患者出現(xiàn)了N3/M1轉移，不難看出，原發(fā)腫瘤大小與腫瘤淋巴結轉移情況之間存在強的相關性，原發(fā)腫瘤越大，其出現(xiàn)淋巴結轉移的可能性就越高。有關腫瘤大小與轉移之間相關性研究的最大樣本是Wisnivesky等[11]對美國癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）的監(jiān)測、流行病學和最終結果注冊表（Surveillance, Epidemiology and EndResultsRegistry, SEER）數(shù)據(jù)庫分析后獲得的，該研究共分析了84,152例NSCLC患者，結果顯示，原發(fā)腫瘤越小，疾病臨床分期越有可能是I期，對于直徑＜15 mm、16 mm-25 mm、26 mm-35 mm、36 mm-45 mm和＞45 mm的患者，I期的百分比分別為54.1%、46.5%、34.4%、25.2%和14.7%，III期的百分比分別為17.2%、21.1%、25.7%、30.6%、39.3%。因III期NSCLC的主要構成是N2或N1患者，因此這一結果也可以理解為隨原發(fā)腫瘤體積的增加，局部淋巴結轉移的概率隨之增加。

上述研究盡管方法和結果有所差異，但均發(fā)現(xiàn)NSCLC原發(fā)病灶大小與縱隔淋巴結轉移存在正相關性，腫瘤越大，出現(xiàn)轉移的可能性就越大。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是隨著腫瘤體積增大，腫瘤血管和淋巴管生成增多，進入脈管內的腫瘤細胞也會增多，出現(xiàn)轉移的幾率也會增加。

2 CT密度

雖然NSCLC局部淋巴結轉移與腫瘤的大小相關，但在所有T1期腫瘤中，仍有約20%存在淋巴結轉移[12]。如能術前將那些在生物學上呈侵襲性的腫瘤和非侵襲性的腫瘤相鑒別，對行局限性肺切除術的患者極為重要。

薄層CT或高分辨CT（high-resolution CT, HRCT）在臨床上的廣泛應用極大地方便了對小肺癌病灶密度特點的觀察，不少學者將目光轉向肺癌的密度特點與轉移之間關系的研究上。在HRCT上部分周圍型小肺癌呈現(xiàn)為毛玻璃樣密度（ground-glass opacity, GGO）。GGO在CT上表現(xiàn)為肺密度稍增高，但密度增高區(qū)域內的正常肺結構如支氣管、血管和小葉間隔依然可以辨認。一般認為，GGO是肺原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）和微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）的典型表現(xiàn)，其主要病理學特點是腫瘤細胞沿肺泡壁匍匐生長，侵襲性低，且預后較好[13]?；煊蠫GO和實性成分的結節(jié)稱為部分實性結節(jié)（part-solid）。研究[14]發(fā)現(xiàn)GGO在一個病灶內所占百分比與組織病理學所證實的低侵襲性成分相關。

多項報道[14,15]顯示在HRCT上GGO和實性成分所占比例與腫瘤的分期和預后呈強的相關性。早期肺癌篩查項目[10]顯示，GGO、部分實性及實性NSCLC出現(xiàn)轉移的幾率分別為0、5%和21%。Aoki等[14]分析127例直徑＜30 mm的腺癌后發(fā)現(xiàn)，當病灶GGO比例分別占＞50%、50%-10%和＜10%時，其出現(xiàn)淋巴結轉移的幾率分別為4%、17%和26%。Matsuguma等[16]的結果也顯示，GGO成分≥50%時，100%的腫瘤不伴淋巴結轉移，而對GGO成分＜20%的患者，35%存在淋巴管侵犯，32%伴發(fā)淋巴結轉移。Nakata、Ikeda及Okada等[15,17,18]的研究也發(fā)現(xiàn)相似結果。

盡管GGO成分的比例可反映病灶的惡性程度，但需要指出的是在HRCT上對GGO特點的觀察和量化主觀性較強，而且觀察者之間的不一致性可能會影響結果判斷，并且在計算GGO所占比例時，不同的CT窗寬/窗位設置會直接影響量化結果。

與國外學者主要觀察GGO在肺癌病灶內所占的比例不同，我國學者張等[19]對肺癌的絕對CT值（普通掃描）進行了研究，結果顯示，相同病理學類型的肺癌CT值與淋巴結轉移可能性之間存在負的相關性，CT值越低，越易發(fā)生淋巴結轉移。增強CT掃描時，鄧等[20]發(fā)現(xiàn)肺癌CT增強灌注強化指標灌注值（perfusion value, PV）與淋巴結轉移之間也存在相關性，淋巴結轉移組的PV高于無淋巴結轉移組，且有統(tǒng)計學意義，當以PV＞1.52 mL/min/mL作為存在淋巴結轉移的診斷指標時，敏感性為84.6%，特異性為85.2%，準確性為84.9%。但肺癌的CT增強PV通過何種機制對淋巴結轉移產生影響有待進一步研究。

3 FDG攝取值（standardized uptake value, SUV）

腫瘤的大小和密度只能用來描述腫瘤的一些外源性特征，并未將腫瘤的內源性特點考慮在內。臨床上肺癌常表現(xiàn)局部侵襲、局部淋巴結擴散、肺內轉移和全身播散等四種生長方式，這也有可能代表了肺癌的四種生物學行為[21]。但在初診時，除非已經發(fā)生轉移，否則很難預測腫瘤以后會以哪種或哪幾種生長方式在人體內繼續(xù)存在。并且目前對有關發(fā)現(xiàn)小的“早期”肺癌是否會改善患者的預后尚存在爭議。研究[22]發(fā)現(xiàn)，當腫瘤僅為1 mm-2 mm大小時，即會出現(xiàn)血管生成，進而使腫瘤細胞進入血液循環(huán)。一旦1個NSCLC病灶長到可被當代CT掃描儀所發(fā)現(xiàn)并做出診斷的尺寸，其大小也會遠大于1 mm-2 mm，即使能發(fā)現(xiàn)并得到及時診斷，也可能是已經出現(xiàn)遠處轉移[20]。因此理想的分期系統(tǒng)應能反映腫瘤的生物學特性，在治療前將患相同生物學特性的腫瘤的患者歸類，并有針對性地進行治療、隨訪，且這種分類方法應比現(xiàn)有的根據(jù)解剖學特征分類更實用、更有效。但是，目前人類預測腫瘤生物學行為的能力有限，對腫瘤的哪些生物學特征是真正的關鍵因素尚缺乏了解。作為一種代謝-分子顯像方法，腫瘤在PET上表現(xiàn)出的FDG濃聚可能是內源性因素之一。

自18F-FDG PET應用于臨床以來，其在評價肺結節(jié)、局部淋巴結轉移、遠處轉移和療效評價方面已成為了一種越來越有用的無創(chuàng)性影像學檢查方法。常用參數(shù)SUV是目前間接反映腫瘤葡萄糖代謝水平的最常用的半定量指標。近期研究[23]發(fā)現(xiàn)，SUV對NSCLC患者預后有預測價值。此外，由于SUV的高低常標志著病變的代謝活性，不少學者認為如果SUV與轉移可能性之間存在相關性，通過對NSCLC分期時兼顧原發(fā)灶的SUV，肺癌分期的準確性可能會得到提高，并且這種關聯(lián)可能會成為FDG攝取水平有預后價值的基礎。

Cerfolio等[24]對315例NSCLC患者進行多因素分析后發(fā)現(xiàn)，原發(fā)病灶的最大SUV（SUVmax）與N分期呈正相關，并且是一個獨立的預測因素，此外它也能獨立地預測腫瘤脈管侵犯的可能性，而后者是腫瘤轉移的關鍵步驟。Higashi等[25]的多中心臨床研究顯示，NSCLC的淋巴管侵犯和淋巴結轉移取決于腫瘤攝取FDG的水平，并且推斷原發(fā)灶攝取FDG是淋巴管侵犯和淋巴結轉移的一個強有力的預測因子。Nambu等[26]研究66例NSCLC患者發(fā)現(xiàn)，淋巴結轉移的可能性隨著原發(fā)病灶的SUVmax增加而增高，當原發(fā)病灶的SUVmax＜2.5時，發(fā)生淋巴結轉移的幾率為0，而當SUVmax＞12時，無論淋巴結FDG攝取水平有多高，其發(fā)生淋巴結轉移的可能性可達70%。這個發(fā)現(xiàn)使淋巴結轉移的預測更加敏感，其中包括那些不能通過直接分析每組淋巴結的影像學特點而發(fā)現(xiàn)的鏡下轉移。然而該項研究缺乏某一上限值，即當原發(fā)灶的SUVmax高于此值時，總會出現(xiàn)淋巴結轉移。因此，一個高的SUVmax并不意味著總伴有淋巴結轉移，另一方面，由于NSCLC原發(fā)灶SUVmax＜2.5時出現(xiàn)淋巴結轉移的可能性不大，因此，當淋巴結攝取FDG很濃而原發(fā)灶SUVmax＜2.5時，應首先排除假陽性的可能。

由于GGO部分的腫瘤生長速度慢，并且單位體積內的腫瘤細胞密度較低等原因，常導致含有GGO成分的腫瘤SUVmax偏低。但Lee等[27]對CT顯示為部分實性的肺腺癌患者研究后發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶的SUVmax依然是影響淋巴結轉移的一個獨立因素。此外，Okada等[28]對60例肺腺癌患者研究后發(fā)現(xiàn)，與GGO成分所占比例相比，SUVmax與脈管侵犯和淋巴結轉移的關系更緊密。這些結果提示，SUVmax是肺腺癌侵襲能力的標志，而PET則可能是一個有力的檢測工具，利用該方法可以識別哪類患者存在較高的淋巴結轉移危險性。GGO成分的比例與低侵襲性腫瘤的生長密切相關，但腫瘤的SUVmax與該部分的相關性較小。腫瘤干細胞生物學概念提示腫瘤最重要的部分是其最具侵襲性的部分，而這一部分可能并不占據(jù)整個腫瘤，也就是說SUVmax并不反映病理學上的低侵襲性成分，而是反映最具侵襲性的那部分，因此，SUVmax可能是腫瘤惡性程度高低的一個強有力的預測因子。

4 結語

除腫瘤的大小、CT密度和FDG攝取水平外，不少研究還發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤的組織學類型等因素也與NSCLC的N分期相關，并且也有研究[6,29,30]發(fā)現(xiàn)腫瘤的SUVmax與大小、密度、組織病理學特點之間存在相關性。因此，就很難斷定究竟是哪一個因素影響了腫瘤的局部淋巴結轉移，亦或均為獨立的影響因素。臨床上還可能存在影響腫瘤轉移的其它因子，期待包括更多影響因素的系統(tǒng)性多因素分析，以發(fā)現(xiàn)影響NSCLC淋巴結轉移的關鍵因素。